Des «avatars» intestinaux humains pour mieux comprendre une maladie parasitaire négligée
Provoquée par le parasite Trypanosoma cruzi (T. cruzi), la maladie de Chagas touche des millions de personnes, principalement en Amérique du Sud, et gagne l’Europe sous l’effet des migrations. Classée parmi les maladies négligées(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) par l’Organisation mondiale de la santé, elle provoque une infection à vie susceptible d’endommager le cœur et l’intestin. Le projet GUT INSTINCT revêt une importance particulière car, actuellement, seuls les patients atteints de la maladie de Chagas qui présentent des symptômes cardiaques sont traités. Ceux qui ne présentent que des symptômes intestinaux ne reçoivent aucun traitement, alors que l’intestin est un réservoir connu du parasite. La neuroscientifique et parasitologue Archie Khan étudiait la forme digestive de la maladie de Chagas au Royaume-Uni. Grâce à une bourse de deux ans du programme Actions Marie Skłodowska-Curie(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) accordée au projet GUT INSTINCT, elle a pu rejoindre le laboratoire de Maxime Mahé à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (Inserm), à l’université de Nantes, en France. Maxime Mahé a été l’un des pionniers du développement des organoïdes intestinaux humains, des structures cellulaires tridimensionnelles qui reproduisent la structure et le fonctionnement de l’intestin.
Des organoïdes humains qui reproduisent l’intestin
Ces organoïdes sont cultivés à partir de cellules souches humaines guidées chimiquement pour qu’elles se différencient en tissu intestinal. «Nous indiquons aux cellules ce qu’elles doivent devenir. C’est là que la magie opère: à un moment donné, les cellules savent comment s’organiser pour former cette structure», explique Maxime Mahé. Celui-ci décrit ces structures comme des «avatars». «C’est un modèle. Nous ne recréons pas un organe», précise-t-il. «Dans la boîte de Petri, cela ressemble à une petite masse de cellules d’environ un millimètre.» D’autres éléments peuvent y être ajoutés, comme des nerfs entériques, c’est-à-dire les nerfs présents dans la paroi intestinale. La ressemblance avec les tissus humains réels est vérifiée à l’aide de bases de données telles que le Human Cell Atlas(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre).
Étudier les maladies infectieuses grâce aux organoïdes
Archie Khan a réussi à intégrer des cellules immunitaires, plus précisément des macrophages, qui constituent la première ligne de défense de l’organisme, dans la plateforme d’organoïdes déjà mise au point par Maxime Mahé. «Je voulais reproduire le système nerveux et les cellules immunitaires de l’intestin afin de comprendre comment ils communiquent entre eux pour contrôler l’infection», explique-t-elle. Elle précise: «C’est une première dans ce domaine.» Certaines interactions au sein de l’intestin avaient déjà été observées, notamment dans le cadre du projet Organoid financé par l’UE , mais personne n’était encore parvenu à réunir les trois éléments (tissu intestinal, nerfs et cellules immunitaires) dans un même modèle humain adapté à l’étude des infections. Archie Khan a ensuite introduit des parasites T. cruzi dans ce modèle de laboratoire. Au microscope, elle a pu observer les parasites pénétrer dans les cellules, s’y multiplier, puis se propager aux cellules voisines. «C’était fascinant de voir ces parasites envahir le modèle d’organoïde intestinal comme ils le feraient dans un véritable intestin», ajoute-t-elle.
Des voies de communication potentielles
La plus grande surprise a été de découvrir que les macrophages exprimaient des récepteurs normalement présents sur les neurones, ces cellules nerveuses qui communiquent par des signaux chimiques ou électriques. Cette découverte laisse penser qu’il existe une voie de communication entre les systèmes immunitaire et nerveux de l’intestin, que le parasite pourrait exploiter pour s’introduire dans l’organisme et y établir l’infection. «C’était totalement inattendu», confie Archie Khan. «Jusqu’ici, ces récepteurs neuronaux sur les macrophages n’avaient été observés que dans des modèles murins. Nous ne pensions pas pouvoir les mettre en évidence dans un modèle in vitro.» Maxime Mahé explique: «C’est une avancée considérable », en précisant que ce système pourrait être adapté à l’étude d’autres maladies parasitaires et infectieuses. Il reconnaît toutefois qu’il ne peut pas remplacer entièrement les modèles animaux. Grâce à ses travaux novateurs sur ce qu’elle appelle «un aspect négligé d’une maladie négligée», Archie Khan a obtenu un poste permanent à l’Inserm, une réussite rare à l’issue d’un postdoctorat. Elle souhaite désormais étudier précisément la manière dont les nerfs et les cellules immunitaires de l’intestin communiquent pour déterminer l’évolution de l’infection.
