Entschlüsselung der Geheimnisse des chemischen Transports über die Zellmembranen hinweg
Eine koordinierte internationale Anstrengung wollte beleuchten, wie chemische Substanzen durch Zellmembranen transportiert werden, und hat zu vier bahnbrechenden Studien geführt, die in der Zeitschrift „Molecular Systems Biology“ veröffentlicht wurden. Unterstützt durch die EU-finanzierten Projekte ReSOLUTE(öffnet in neuem Fenster), EUbOPEN(öffnet in neuem Fenster), REsolution(öffnet in neuem Fenster) und GlyCANswer, bieten die Studien das erste umfassende Schema der chemischen Transportwege in menschlichen Zellen. Zellen nehmen Nährstoffe, Ionen und Vitamine auf und scheiden Abfallstoffe wieder aus – ein Prozess, der uns am Leben erhält. Ohne Transportproteine, die in unseren Zellmembranen vorkommen, wäre dieser wichtige Prozess nicht denkbar. Den Wissenschaftlern ist jedoch nur sehr wenig über die Gene bekannt, die für Transportproteine kodieren, was den Fortschritt in einigen Bereichen – von der Krebstherapie bis hin zur Erforschung von metabolischen und neurologischen Erkrankungen – behindert hat. Indem sie sich auf die größte Familie der Transporter, die „Solute Carriers“ (SLCs), konzentrieren, werfen die vier Studien ein wertvolles Licht auf die komplizierte Logistik des chemischen Verkehrs innerhalb menschlicher Zellen und verdoppeln damit das derzeitige Wissen hinsichtlich SLC-Transportern. Zudem ebnen ihre Ergebnisse den Weg für künftige Durchbrüche in der medizinischen Anwendung dieser Proteine. „Es ist nicht einfach, in der Geschichte einen vergleichbar umfangreichen und starken „Vorschub“ an Wissen und Werkzeugen für eine einzelne Zielklasse zu finden, die so stark an menschlichen Krankheiten beteiligt ist“, bemerkt der Hauptautor der Studie, Giulio Superti-Furga, in einer Pressemitteilung von „EurekAlert!“(öffnet in neuem Fenster). „Wir hoffen, mit diesen vier Studien die Hürde für die Transporterforschung gesenkt und einen Schub für die biomedizinische Forschung in den kommenden Jahren ausgelöst zu haben“, fügt Superti-Furga hinzu, der wissenschaftlicher Leiter am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin (Österreich) und Projektkoordinator von ReSOLUTE und REsolution ist. Neben den umfangreichen wissenschaftlichen Erkenntnissen über SLCs(öffnet in neuem Fenster) hat die Forschung auch zu einer breiten Palette von Reagenzien, Datensätzen und Analysewerkzeugen(öffnet in neuem Fenster) geführt, die alle über die RESOLUTE-Website frei zugänglich sind. „Das wichtigste Ergebnis ist, dass wir die meisten, wenn nicht sogar alle Solute Carriers mit funktionellen Informationen annotieren konnten, und dass wir ein großes Arsenal an Werkzeugen geschaffen haben, die nun der weltweiten Forschungsgemeinschaft zur Verfügung stehen“, erklärt Ulrich Goldmann, Forscher am CeMM. „Diese Leistung gipfelte in der Wissensdatenbank RESOLUTE, die eine einzigartige Ressource und einen wahren Schatz für die Gemeinschaft darstellt.“
Vier Studien im Überblick
Die erste(öffnet in neuem Fenster) der vier Studien konzentrierte sich auf die metabolische Kartierung der menschlichen SLC-Superfamilie. Hunderte von SLC-Genen wurden systematisch ausgeschaltet oder in menschlichen Zelllinien überexprimiert. Dadurch konnten unterschiedliche Stoffwechsel- und Genexpressionssignaturen aufgedeckt und potenzielle Substrate für 71 bisher nicht charakterisierte Transporter identifiziert werden. Die zweite Studie(öffnet in neuem Fenster) beschreibt die Entwicklung einer umfassenden, umfangreich kommentierten und frei zugänglichen Datenbank, in der die biochemischen und biologischen Eigenschaften der SLC-Transporter-Familie aufgeführt werden. Die dritte Studie(öffnet in neuem Fenster) erörtert das gesamte Interaktom der SLC-Superfamilie. In dieser Studie kartierten die Forschenden die Protein-Protein-Wechselwirkungen von fast 400 SLCs, wobei sie Tausende neue Verbindungen aufdeckten und grundlegende Regulationsmechanismen beleuchteten. Die vierte und letzte Studie(öffnet in neuem Fenster) stellt die erste genetische Interaktionskarte von SLCs bereit. Die Projekte ReSOLUTE, EUbOPEN und REsolution wurden von der Initiative Innovative Arzneimittel unterstützt, einer Partnerschaft zwischen der Europäischen Union und der europäischen pharmazeutischen Industrie. Die Projekte ReSOLUTE (Research empowerment on solute carriers), GlyCANswer (Decoding the Cancer Glycoproteome Driven Immune Response) und REsolution (Add medical genetic solutions to RESOLUTE) sind abgeschlossen. EUbOPEN (EUbOPEN: Enabling and Unlocking biology in the OPEN) endet im Oktober 2025. Weitere Informationen: ReSOLUTE-Projektwebsite(öffnet in neuem Fenster) EUbOPEN -Projektwebsite(öffnet in neuem Fenster) Projekt GlyCANswer REsolution-Projektwebsite(öffnet in neuem Fenster)