Des médicaments pour traiter les symptômes sociaux de l’autisme se profilent
Le trouble du spectre de l’autisme(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (TSA) est une maladie complexe, à vie, qui se caractérise par des difficultés de communication et d’interaction sociales, ainsi que par des intérêts et des comportements restreints ou répétitifs. Alors que le diagnostic repose exclusivement sur des critères comportementaux, le terme «spectre» fait référence à la grande variabilité de ces caractéristiques d’un individu à l’autre. Le TSA est généralement pris en charge par des interventions comportementales et éducatives personnalisées, qui sont particulièrement efficaces lorsqu’elles sont appliquées à un stade précoce. Cependant, leur intensité (jusqu’à 35 heures par semaine) rend ces interventions coûteuses (plus de 250 milliards EUR par an(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), ce qui les limite aux familles des pays à revenu élevé). «Il est urgent de déployer des traitements pharmacologiques pour les principales caractéristiques du TSA, idéalement combinés à des interventions comportementales», explique Lucie Pellissier(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), coordinatrice du projet THERAUTISM. «Pourtant, malgré de vastes recherches, aucun médicament de ce type n’a été approuvé, les traitements existants ne ciblant que les caractéristiques cooccurrentes telles que l’irritabilité, l’anxiété ou l’épilepsie.» Pour combler cette lacune, le projet THERAUTISM, financé par le Conseil européen de la recherche(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), a identifié de nouvelles cibles moléculaires influençant l’interaction sociale, parallèlement à une approche qui regroupe des modèles de souris en fonction de leurs difficultés comportementales individuelles.
Un ensemble de données révolutionnaires permet d’identifier des cibles moléculaires pour les médicaments
L’absence de cibles moléculaires identifiées dans l’ensemble du spectre du TSA ou au sein de sous-groupes constitue un obstacle majeur au développement de médicaments contre le TSA. «Les approches cliniques antérieures, souvent assez étroites, portaient sur un modèle, un tissu ou une cible largement exprimée, ce qui explique probablement les échecs passés», ajoute Lucie Pellissier du CNRS(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (Centre national de la recherche scientifique), qui héberge le projet. Pour éviter ces écueils, THERAUTISM a créé «SOCIALOME», le premier grand ensemble translatomique(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) de données qui comprend 560 échantillons d’un circuit neuronal de modèles de souris atteintes de TSA. L’ensemble des données saisit l’activité des cellules neuronales, de leurs projections distales et des neurones voisins au sein du même circuit. Lucie Pellissier précise: «Dans les cellules, l’ADN est transcrit en ARN messager (ou ARNm), que les ribosomes traduisent ensuite en protéines. La translatomique pose la question: Quels ARNm sont effectivement traduits en protéines, à un moment donné, dans des neurones spécifiques et dans des conditions spécifiques?». L’application de la translatomique à deux modèles de souris TSA réputés robustes (souris Fmr1 et Shank3 KO) a révélé des voies moléculaires clés liées au comportement social (quels ARNm liés au ribosome se traduisent activement pendant l’interaction sociale, et quels ARNm sont dérégulés). «Comme ces signatures moléculaires ont été découvertes dans un circuit cérébral conservé au cours de l’évolution et partagé par les souris et les humains, il est plus probable qu’elles représentent réellement des cibles médicamenteuses prometteuses pour les personnes atteintes de TSA», explique Lucie Pellissier. Une famille de protéines connues sous le nom de «récepteurs couplés aux protéines G» (RCPG) s’est révélée particulièrement prometteuse. En effet, l’activation sélective du seul récepteur de l’ocytocine (par opposition à l’ocytocine ou à la vasopressine, utilisées dans les essais cliniques antérieurs) peut restaurer l’interaction sociale dans les modèles de souris atteints de TSA.
Vers un diagnostic plus précis du TSA et des traitements personnalisés
Alors que les médicaments candidats sont optimisés pour les essais cliniques, leurs cibles moléculaires sont validées dans un nouveau système d’analyse comportementale. L’équipe a combiné de manière unique des outils préexistants, à savoir un outil de suivi de la souris en direct et un outil d’analyse des comportements de la souris permettant de classer les individus en fonction de leur profil de personnalité, par exemple «anxieux» ou «asocial». «En séparant les souris atteintes de TSA en fonction de leur comportement plutôt que de leur génotype, comme nous l’avons fait précédemment, nous pourrons identifier des biomarqueurs pour des sous-groupes comportementaux. Cela nous permettra de tester de manière très ciblée des médicaments destinés à contrôler des caractéristiques spécifiques», ajoute Lucie Pellissier. L’Organisation mondiale de la santé estime qu’en 2021, environ une personne sur 127 était autiste(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), et compte tenu de l’augmentation de ces chiffres, elle explique que: «Notre objectif est d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de TSA et de leurs familles, tout en réduisant les coûts sociétaux et économiques à long terme».
