I farmaci per il trattamento dei sintomi sociali dell’autismo sono sempre più vicini
Il disturbo dello spettro autistico(si apre in una nuova finestra) (DSA) è una condizione complessa che perdura per tutta la vita, caratterizzata da difficoltà di comunicazione sociale e di interazione, oltre che da schemi limitati o ripetitivi per quanto riguarda interessi e comportamenti. La diagnosi si basa esclusivamente su criteri comportamentali, ma il termine «spettro» indica che queste caratteristiche variano ampiamente tra gli individui. Il DSA in genere viene gestito attraverso interventi educativi e comportamentali personalizzati, che sono particolarmente efficaci se introdotti precocemente. Tuttavia, la loro intensità (fino a 35 ore settimanali) li rende costosi (l’onere supera i 250 miliardi di euro all’anno(si apre in una nuova finestra) e ne limita l’uso alle famiglie dei Paesi ad alto reddito). «Sono urgentemente necessari trattamenti farmacologici per le caratteristiche principali del DSA, che idealmente dovrebbero essere combinati con interventi comportamentali», afferma Lucie Pellissier(si apre in una nuova finestra) (pagina web in francese), coordinatrice del progetto THERAUTISM. «Eppure, nonostante le numerose ricerche, non sono stati approvati farmaci di questo tipo, mentre i trattamenti esistenti si limitano a intervenire su caratteristiche co-occorrenti come l’irritabilità, l’ansia o l’epilessia.» Per colmare questa lacuna, THERAUTISM, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca(si apre in una nuova finestra), ha identificato nuovi bersagli molecolari che influenzano l’interazione sociale, insieme a un approccio che raggruppa modelli murini in base alle loro difficoltà comportamentali individuali.
Un set di dati rivoluzionario definisce bersagli molecolari per i farmaci
Uno dei principali ostacoli allo sviluppo di farmaci per il DSA è la mancanza di bersagli molecolari identificati in tutto lo spettro autistico o all’interno dei sottogruppi. «Gli approcci clinici precedenti erano spesso piuttosto ristretti, perché riguardavano un solo modello, un solo tessuto o un solo bersaglio ampiamente espresso, il che è una probabile spiegazione degli insuccessi del passato», aggiunge Pellissier, del Centro nazionale per la ricerca scientifica(si apre in una nuova finestra), che ospita il progetto. Per evitare queste insidie, THERAUTISM ha costruito SOCIALOME, il primo grande set di dati translatomico(si apre in una nuova finestra) che comprende 560 campioni di un circuito neuronale in modelli murini di DSA. Questo ha permesso di descrivere l’attività delle cellule neuronali, delle loro proiezioni distali e dei neuroni vicini all’interno dello stesso circuito. Come spiega Pellissier: «All’interno delle cellule, il DNA viene trascritto in RNA messaggero (o mRNA), che i ribosomi traducono poi in proteine. La translatomica indaga quali mRNA vengono effettivamente tradotti in proteine, in un determinato momento, in neuroni specifici e in condizioni specifiche.» L’applicazione della translatomica a due modelli murini con DSA noti per la loro robustezza (topi Fmr1 e Shank3 KO) ha rivelato le principali vie molecolari legate al comportamento sociale (quali mRNA legati al ribosoma si traducono attivamente durante l’interazione sociale e quali mRNA sono disregolati). «Poiché queste firme molecolari sono state scoperte in un circuito cerebrale evolutivamente conservato e condiviso da topi ed esseri umani, è più probabile che rappresentino davvero bersagli farmacologici promettenti per i soggetti con DSA», osserva Pellissier. Una famiglia di proteine note come recettori accoppiati a proteine G (GPCR) è risultata particolarmente promettente. Attivando selettivamente solo il recettore dell’ossitocina (al contrario dell’ossitocina o della vasopressina, usate in precedenti studi clinici) è possibile ripristinare efficacemente l’interazione sociale in modelli murini di DSA.
Una diagnosi più precisa dei DSA e trattamenti personalizzati
Mentre i composti farmacologici candidati vengono ottimizzati per la sperimentazione clinica, i loro bersagli molecolari vengono convalidati in un nuovo sistema di analisi comportamentale. L’équipe ha combinato in modo innovativo strumenti preesistenti: uno per il tracciamento dei topi vivi e uno per l’analisi dei comportamenti murini per classificare gli individui in base al profilo della personalità, come “ansioso” o “asociale”. «Separare i topi con DSA in base al comportamento piuttosto che al genotipo, come è stato fatto in precedenza, ci aiuterà a identificare i biomarcatori per i sottogruppi comportamentali. Questo, a sua volta, consentirà di sperimentare in modo molto mirato farmaci per il controllo di caratteristiche specifiche», aggiunge Pellissier. Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, nel 2021 circa una persona su 127 era autistica(si apre in una nuova finestra), e le cifre sono in aumento. Considerati questi dati, la ricercatrice afferma: «In definitiva, il nostro obiettivo è quello di migliorare la qualità della vita delle persone con disturbi dello spettro autistico e delle loro famiglie, riducendo al contempo i costi sociali ed economici a lungo termine.»
