Medikamente zur Behandlung von Symptomen der sozialen Interaktion bei Autismus sind in greifbarer Nähe
Autismus-Spektrum-Störung(öffnet in neuem Fenster) (ASS) ist eine komplexe, lebenslange Erkrankung, die durch Schwierigkeiten in der sozialen Kommunikation und Interaktion sowie durch eingeschränkte oder sich wiederholende Interessen und Verhaltensweisen gekennzeichnet ist. Während die Diagnose ausschließlich auf Verhaltenskriterien beruht, nimmt der Begriff „Spektrum“ darauf Bezug, dass diese Merkmale von Person zu Person stark variieren. ASS wird in der Regel durch personalisierte verhaltensbezogene und pädagogische Interventionen behandelt, die besonders wirksam sind, wenn im frühen Alter damit begonnen wird. Aufgrund ihrer Intensität (bis zu 35 Stunden pro Woche) sind diese Interventionen jedoch kostspielig (über 250 Mrd. EUR pro Jahr(öffnet in neuem Fenster), was ihren Einsatz auf Familien in Ländern mit hohem Einkommen beschränkt). „Pharmakologische Behandlungen für die wichtigsten ASS-Merkmale, idealerweise in Kombination mit Verhaltensinterventionen, sind dringend erforderlich“, sagt Lucie Pellissier(öffnet in neuem Fenster) (Webseite auf Französisch), Koordinatorin des Projekts THERAUTISM. „Trotz intensiver Forschung wurden bisher keine derartigen Medikamente zugelassen, und die vorhandenen Behandlungen zielen nur auf gleichzeitig auftretende Merkmale ab – wie Reizbarkeit, Angstzustände oder Epilepsie.“ Um diese Lücke zu schließen, identifizierte das vom Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster) finanzierte Projekt THERAUTISM neue molekulare Ziele, die sich auf die soziale Interaktion auswirken, sowie einen Ansatz, der Mausmodelle auf Basis ihrer individuellen Verhaltensschwierigkeiten gruppiert.
Ein bahnbrechender Datensatz führt zu molekularen Wirkstoffzielen
Ein erheblicher Engpass bei der Entwicklung von ASS-Medikamenten ist der Mangel an molekularen Zielen, die für das gesamte ASS-Spektrum oder innerhalb von Untergruppen ermittelt wurden. „Frühere klinische Ansätze waren häufig recht eng gefasst – sie betrachteten ein Modell, ein Gewebe oder ein breit exprimiertes Ziel – was wahrscheinlich die bisherigen Misserfolge erklärt“, ergänzt Pellissier vom Nationalen Zentrum für wissenschaftliche Forschung(öffnet in neuem Fenster), dem Träger des Projekts. Um diese Fallstricke zu vermeiden, baute THERAUTISM den ersten großen translatomischen(öffnet in neuem Fenster) Datensatz „SOCIALOME“ auf, der 560 Proben aus einem neuronalen Schaltkreis in ASS-Mausmodellen enthält. Der Datensatz erfasste die Aktivitäten innerhalb der Nervenzellen, ihre distalen Projektionen und der benachbarten Neuronen innerhalb desselben Schaltkreises. Pellissier erklärt: „In den Zellen wird die DNS in Boten-RNA (oder mRNA) umgeschrieben, welche anschließend von Ribosomen in Proteine übersetzt wird. Die Translatomik frägt: Welche mRNAs werden tatsächlich zu einem bestimmten Zeitpunkt in bestimmten Neuronen und unter bestimmten Bedingungen in Proteine übersetzt?“ Die Anwendung der Translatomik auf zwei als robust bewertete ASS-Mausmodelle (Fmr1- und Shank3-KO-Mäuse) zeigte wichtige molekulare Pfade auf, die mit dem Sozialverhalten verbunden sind (welche ribosomgebundenen mRNAs während sozialer Interaktion aktiv translatiert werden und welche mRNAs dysreguliert sind). „Da diese molekularen Signaturen in einem evolutionär konservierten Gehirnkreislauf entdeckt wurden, der Mäusen und Menschen gemeinsam ist, stellen sie mit größerer Wahrscheinlichkeit tatsächlich vielversprechende Wirkstoffziele für Menschen mit ASS dar“, so Pellissier. Eine Familie von Proteinen, die als „G-Protein-gekoppelte Rezeptoren“ (GPCRs) bekannt sind, erwies sich dabei als besonders vielversprechend. Tatsächlich kann die selektive Aktivierung nur des Oxytocin-Rezeptors (im Gegensatz zu Oxytocin oder Vasopressin, die in früheren klinischen Studien verwendet wurden) die soziale Interaktion in ASS-Mausmodellen wirksam wiederherstellen.
Für eine präzisere ASS-Diagnose und personalisierte Behandlungen
Während die Wirkstoffkandidaten für klinische Studien optimiert werden, erwartet die molekularen Ziele in einem neuartigen Verhaltensanalysesystem ihre Validierung. Das Team kombinierte in einzigartiger Weise bereits vorhandene Werkzeuge: ein Werkzeug zur Live-Verfolgung von Mäusen mit einem Werkzeug zur Analyse des Mausverhaltens. So wurden die Individuen nach Persönlichkeitsprofilen kategorisiert, wie etwa „ängstlich“ oder „asozial“. „Die Trennung von ASS-Mäusen auf der Grundlage ihres Verhaltens und nicht wie bisher ihres Genotyps, wird uns helfen, Biomarker für Verhaltensuntergruppen zu identifizieren. Dadurch können wir sehr gezielt Wirkstoffe für die Kontrolle bestimmter Merkmale testen“, fügt Pellissier hinzu. Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass im Jahr 2021 etwa einer von 127 Menschen autistisch sein wird(öffnet in neuem Fenster), mit steigender Tendenz. Sie sagt abschließend: „Letztendlich ist es unser Ziel, die Lebensqualität für Menschen mit ASS und für ihre Familien zu verbessern und gleichzeitig die langfristigen gesellschaftlichen und wirtschaftlichen Kosten zu senken.“