Leki do leczenia społecznych objawów autyzmu coraz bliżej
Zaburzenie ze spektrum autyzmu(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (ASD) to złożony, trwający całe życie stan charakteryzujący się trudnościami w komunikacji i interakcjach społecznych, a także ograniczonymi lub powtarzającymi się wzorcami zainteresowań i zachowań. Chociaż diagnoza opiera się wyłącznie na kryteriach behawioralnych, termin „spektrum” odnosi się do tego, jak znacznie różnią się te cechy między poszczególnymi osobami. ASD jest zazwyczaj leczone poprzez spersonalizowane interwencje behawioralne i edukacyjne, które są szczególnie skuteczne, jeżeli rozpocznie się je wcześnie. Jednak ich intensywność (do 35 godzin tygodniowo) sprawia, że interwencje te są kosztowne (ponad 250 miliardów euro rocznie(odnośnik otworzy się w nowym oknie), co ogranicza ich stosowanie do rodzin w krajach o wysokich dochodach). „Leczenie farmakologiczne podstawowych cech ASD, najlepiej w połączeniu z interwencjami behawioralnymi, jest pilnie potrzebne” — mówi Lucie Pellissier(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (strona w języku francuskim), koordynatorka projektu THERAUTISM. „Jednak pomimo istotnych postępów badawczych, żadne takie leki nie zostały zatwierdzone, a istniejące terapie są ukierunkowane tylko na współwystępujące cechy, takie jak drażliwość, lęk lub epilepsja”. Wypełniając tę lukę, projekt THERAUTISM, finansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie), zidentyfikował nowe cele molekularne, które wpływają na interakcje społeczne, wraz z podejściem, które grupuje modele mysie w oparciu o ich indywidualne trudności behawioralne.
Przełomowy zbiór danych wskazuje drogę do molekularnych celów leków
Głównym wąskim gardłem w opracowywaniu leków na ASD jest brak celów molekularnych, które byłyby zidentyfikowane w całym spektrum ASD lub w podgrupach. „Poprzednie podejścia kliniczne były często dość wąskie — skupiały się na jednym modelu, jednej tkance lub jednym szeroko eksprymowanym celu, co prawdopodobnie wyjaśnia wcześniejsze niepowodzenia” — dodaje Pellissier z Francuskiego Narodowego Centrum Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie), gospodarza projektu. Aby uniknąć tych pułapek, projekt THERAUTISM stworzył „SOCIALOME”, pierwszy duży translatomiczny(odnośnik otworzy się w nowym oknie) zbiór danych zawierający 560 próbek z obwodu neuronalnego w mysich modelach ASD. Zbiór danych rejestrował aktywność w komórkach neuronalnych, ich projekcjach dystalnych i sąsiednich neuronach w tym samym obwodzie. Jak wyjaśnia Pellissier: „W komórkach DNA jest transkrybowane na informacyjny RNA (lub mRNA), który następnie jest przekształcany w białka przez rybosomy. Translatomika zadaje pytanie: które mRNA są faktycznie tłumaczone na białka w danym momencie w określonych neuronach i w określonych warunkach?” Zastosowanie translatomiki do dwóch modeli mysich z ASD, o których wiadomo, że są stabilne (myszy Fmr1 i Shank3 KO), ujawniło kluczowe szlaki molekularne związane z zachowaniami społecznymi (które mRNA związane z rybosomem aktywnie ulegają translacji podczas interakcji społecznych i których mRNA były rozregulowane). „Ponieważ te sygnatury molekularne zostały odkryte w ewolucyjnie konserwowanym obwodzie mózgu wspólnym dla myszy i ludzi, istnieje większe prawdopodobieństwo, że naprawdę stanowią one obiecujące cele leków dla osób z ASD” — zauważa Pellissier. Szczególnie obiecująca okazała się rodzina białek znanych jako „receptory sprzężone z białkiem G” (GPCR). Rzeczywiście selektywna aktywacja tylko receptora oksytocyny (w przeciwieństwie do oksytocyny lub wazopresyny, stosowanych w poprzednich badaniach klinicznych) może skutecznie przywrócić interakcje społeczne w mysich modelach ASD.
Bardziej precyzyjna diagnostyka ASD i spersonalizowane leczenie
Podczas gdy związki kandydujące na leki są optymalizowane pod kątem badań klinicznych, ich cele molekularne są weryfikowane w nowym systemie analizy behawioralnej. Zespół w unikalny sposób połączył dotychczasowe narzędzia: narzędzie do śledzenia myszy na żywo z narzędziem do analizy zachowań myszy w celu kategoryzacji osób według profilu osobowości, takiego jak „niespokojny” lub „aspołeczny”. „Oddzielenie myszy z ASD na podstawie zachowania, a nie genotypu, jak to miało miejsce wcześniej, pomoże nam zidentyfikować biomarkery dla podgrup behawioralnych. Umożliwi to nam bardzo ukierunkowane testowanie leków pod kątem kontroli określonych cech” — dodaje Pellissier. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że w 2021 roku(odnośnik otworzy się w nowym oknie) około jedna na 127 osób miała autyzm, a liczba ta rośnie: „Ostatecznie naszym celem jest poprawa jakości życia osób z ASD i ich rodzin, przy jednoczesnym zmniejszeniu długoterminowych kosztów społecznych i gospodarczych”.
