Fármacos para tratar los síntomas sociales del autismo en el horizonte
El trastorno del espectro autista(se abrirá en una nueva ventana) (TEA) es una afección compleja sin cura, caracterizada por dificultades para comunicarse e interactuar socialmente, así como por patrones restringidos o repetitivos de intereses y comportamientos. Su diagnóstico se basa exclusivamente en características conductuales, y el término «espectro» hace referencia a cómo estas características varían mucho entre personas. El TEA se suele tratar mediante intervenciones conductuales y educativas personalizadas, que resultan especialmente eficaces cuando se inician a edades tempranas. Sin embargo, su intensidad (hasta treinta y cinco horas semanales) hace que estas intervenciones sean caras (más de 250 000 millones de euros al año(se abrirá en una nueva ventana), por lo que solo las familias de países de renta alta pueden costearselas). «Se necesitan con urgencia tratamientos farmacológicos para los rasgos principales del TEA, que puedan complementarse con intervenciones conductuales», comenta Lucie Pellissier(se abrirá en una nueva ventana), coordinadora del proyecto THERAUTISM. «Sin embargo, a pesar de las muchas investigaciones en este sentido, aún no se ha aprobado ningún fármaco para este fin, y los tratamientos disponibles solo actúan sobre características concurrentes como la irritabilidad, la ansiedad o la epilepsia». Para abordar esta carencia, el equipo de THERAUTISM, financiado por Consejo Europeo de Investigación(se abrirá en una nueva ventana), ha identificado nuevas dianas moleculares que influyen en la interacción social, además de desarrollar un enfoque que agrupa modelos de ratón en función de sus dificultades conductuales específicas.
Un conjunto de datos pionero revela dianas farmacológicas moleculares
Uno de los principales obstáculos en el desarrollo de fármacos para el TEA ha sido la falta de dianas moleculares identificadas a lo largo del espectro del trastorno o dentro de subgrupos específicos. «Los enfoques clínicos anteriores solían ser bastante limitados, centrados en un único modelo, un solo tejido o una diana de amplia expresión, lo que probablemente explica los fracasos previos», agrega Pellissier, del Centro Nacional de Investigación Científica(se abrirá en una nueva ventana), institución anfitriona del proyecto. Para evitar estos escollos, el equipo de THERAUTISM desarrolló «SOCIALOME», el primer gran conjunto de datos translatómicos(se abrirá en una nueva ventana), compuesto por 560 muestras de un circuito neuronal en modelos murinos con TEA. Este conjunto de datos capturó la actividad de las neuronas, sus proyecciones distales y las neuronas vecinas dentro del mismo circuito. Pellissier explica: «Dentro de las células, el ADN se transcribe en ARN mensajero (ARNm), que los ribosomas traducen después en proteínas. La translatómica ayuda a responder a la siguiente pregunta: ¿qué ARNm se traducen en proteínas, en un momento dado, en una determinada neurona y en condiciones concretas?». La aplicación de la translatómica a dos modelos murinos con TEA bien caracterizados (los ratones KO Fmr1 y Shank3) permitió identificar vías moleculares clave relacionadas con el comportamiento social (ARNm unidos a ribosomas que se traducen activamente durante la interacción social y cuyos ARNm estaban desregulados). «Dado que estas firmas moleculares se descubrieron en un circuito neuronal evolutivamente conservado, que comparten ratones y seres humanos, existe una mayor probabilidad de que realmente representen dianas farmacológicas prometedoras para las personas con TEA», observa Pellissier. Se identificó una familia de proteínas, los receptores acoplados a proteína G (GPCR), como muy prometedora. De hecho, la activación selectiva del receptor de oxitocina (a diferencia de la oxitocina o la vasopresina, utilizadas en ensayos clínicos anteriores) puede mejorar de manera efectiva la interacción social en los modelos murinos de TEA.
En pos de un diagnóstico más preciso del TEA y de tratamientos personalizados
Mientras los compuestos farmacológicos candidato se optimizan para ensayos clínicos, se están validando sus dianas moleculares con un novedoso sistema de análisis conductual. El equipo ha combinado de forma innovadora herramientas preexistentes: un sistema de seguimiento en vivo de ratones y otro para analizar sus comportamientos, lo que permite clasificar a los ratones según su perfil conductual, por ejemplo, como «ansiosos» o «asociales». «Diferenciar los ratones con TEA según su comportamiento y no en función de su genotipo, tal y como se hacía antes, nos ayudará a identificar biomarcadores para subgrupos de comportamiento. Esto posibilitará probar fármacos para el control de rasgos concretos de forma muy específica», agrega Pellissier. Con la estimación de la Organización Mundial de la Salud de que en 2021 aproximadamente 1 de cada 127 personas era autista(se abrirá en una nueva ventana), y con una tendencia al alza, Pellissier concluye: «En último término, nuestro objetivo es mejorar la calidad de vida de las personas con TEA y de sus familias, al tiempo que se reducen los costes sociales y económicos a largo plazo».
