Modelli migliori per la ricerca di precisione sui linfomi
Una delle forme più aggressive e comuni di linfoma non-Hodgkin è il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)(si apre in una nuova finestra). Sebbene molti pazienti rispondano bene al trattamento, una parte consistente sviluppa una malattia resistente, dunque è necessario elaborare nuove strategie terapeutiche. I pazienti con malattia positiva al virus di Epstein-Barr(si apre in una nuova finestra) generalmente hanno esiti peggiori, ma i meccanismi biologici alla base della resistenza al trattamento sono tuttora poco chiari. Grazie al sostegno del programma Marie Skłodowska-Curie Actions, il progetto CoMAnD si è proposto di affrontare questo problema studiando come le infezioni virali, i geni che promuovono il cancro e il microambiente tumorale interagiscono influenzando la progressione della malattia e la risposta alle terapie.
La biologia del linfoma aggressivo
L’oncogene MYC(si apre in una nuova finestra) è spesso sovraespresso nei linfomi aggressivi, ma non può da solo innescare lo sviluppo del cancro perché promuove anche la morte cellulare programmata (apoptosi). Sono quindi necessari altri fattori per favorire la sopravvivenza delle cellule maligne. Partendo da tali premesse, il progetto si è concentrato sulla relazione tra il virus di Epstein-Barr e l’oncogene MYC nel DLBCL. Il virus di Epstein-Barr fornisce alle cellule B infette potenti segnali di crescita e sopravvivenza, e pertanto è un probabile alleato nel promuovere la progressione tumorale. «Abbiamo ipotizzato che MYC e il virus di Epstein-Barr agissero in sinergia per promuovere lo sviluppo di un DLBCL aggressivo», spiega la ricercatrice Aisling Ross. Il progetto si è concentrato anche sul microambiente tumorale, che sempre più frequentemente è ritenuto un fattore chiave nella regolazione del comportamento del cancro. Oltre alle cellule tumorali stesse, le cellule immunitarie, le cellule stromali e la matrice extracellulare possono influenzare la crescita del tumore, sopprimere le risposte immunitarie e ridurre l’efficacia del trattamento. «Il microambiente tumorale nel DLBCL positivo al virus di Epstein-Barr è ancora poco conosciuto, e in particolare, non si sa come questo virus e altri oncogeni come MYC modulino questo microambiente», sottolinea Ross.
Svelare i meccanismi di resistenza al trattamento
Uno degli obiettivi principali del progetto CoMAnD era comprendere perché i tumori positivi al virus di Epstein-Barr di siano spesso meno responsivi alle terapie progettate per indurre l’apoptosi. Il gruppo di ricerca ha generato una serie di modelli di linfoma sia positivi che negativi al virus di Epstein-Barr, abbinati usando campioni umani primari. Questi modelli isogenici hanno permesso di isolare il contributo specifico del virus alla biologia tumorale, pur controllando altre differenze genetiche. Gli esperimenti di laboratorio hanno dimostrato che le cellule linfomatose positive al virus esprimevano livelli più elevati di proteine pro-sopravvivenza ed erano significativamente meno sensibili alle terapie che bersagliano la via intrinseca dell’apoptosi rispetto alle cellule negative al virus. Tuttavia, le cellule positive a esso potrebbero comunque essere eliminate con una dose terapeutica sufficientemente elevata. Questo quadro è cambiato quando le cellule sono state trapiantate in nuovi modelli murini umanizzati. «Quando le cellule DLBCL positive al virus di Epstein-Barr sono state trapiantate nei linfonodi di topi con un sistema immunitario umano, non abbiamo riscontrato alcuna differenza nella sopravvivenza complessiva dei topi trattati rispetto a quelli non trattati», sottolinea Ross. I risultati indicano che il microambiente tumorale ha un ruolo protettivo e suggeriscono che le interazioni tra le cellule tumorali e i tessuti circostanti possono prevalere sulle risposte osservate in condizioni di laboratorio.
Fondamenta per le terapie personalizzate
In prospettiva, il lavoro di ricerca proseguirà con la caratterizzazione dettagliata del microambiente tumorale. L’équipe sta confrontando i modelli sperimentali con campioni di pazienti per convalidare i risultati e comprendere meglio come il virus di Epstein-Barr modella l’ambiente locale all’interno dei tumori. «Ora disponiamo di una collezione di modelli in vitro, in vivo e derivati da pazienti che utilizzeremo per esplorare la relazione tra le cellule tumorali, il microambiente tumorale e le risposte alla terapia», conclude Ross. Questi strumenti potrebbero essere sfruttati dai ricercatori per esaminare una serie di questioni che non si limitano a questo progetto e aiutano ad accelerare la valutazione di nuovi farmaci. Grazie al supporto di strategie terapeutiche più personalizzate, gli strumenti CoManD potrebbero migliorare gli esiti per i pazienti affetti da una delle forme di linfoma più aggressive. Grazie ai finanziamenti recentemente ottenuti, il consorzio prevede di avviare uno studio di fase IIb più ampio nel 2026. Lo sviluppo clinico dovrebbe proseguire fino al 2027 e i risultati dello studio sono attesi per il 2028. I prossimi passi consisteranno nel potenziare il processo affinché sia affidabile anche su scala industriale. L’elenco dei potenziali utenti finali è piuttosto ampio, vista la domanda di motori elettrici: come sottolinea Busch, è probabile che ce ne siano centinaia per questi motori, ad esempio per controllare il posizionamento di un sedile in un’automobile di lusso. «Semplicemente cambiando il materiale, possiamo ridurre il consumo energetico di una vasta gamma di motori elettrici di uso quotidiano e, in ultima analisi, aumentare l’autonomia di dispositivi come i monopattini elettrici o i droni», afferma.
