Lepsze modele umożliwiają prowadzenie precyzyjnych badań nad chłoniakiem
Jedną z najbardziej agresywnych i najczęstszych postaci chłoniaka nieziarniczego jest chłoniak rozlany z dużych komórek B(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (DLBCL). Choć wielu pacjentów dobrze reaguje na leczenie, u wielu z nich rozwija się postać choroby oporna na leczenie, co wymaga opracowania nowych strategii leczenia. W przypadku pacjentów zakażonych wirusem Epsteina-Barr(odnośnik otworzy się w nowym oknie) rokowania są zazwyczaj gorsze, ale mechanizmy biologiczne leżące u podstaw oporności na leczenie pozostają słabo poznane. Zespół finansowanego ze środków działania „Maria Skłodowska-Curie” projektu CoMAnD postawił sobie za cel rozwiązanie tego problemu poprzez zbadanie, w jaki sposób infekcja wirusowa, geny odpowiedzialne za rozwój nowotworu i mikrośrodowisko guza oddziałują na siebie, wpływając na postęp choroby i odpowiedź na leczenie.
Biologia złośliwego chłoniaka
Onkogen MYC(odnośnik otworzy się w nowym oknie) często ulega nadmiernej ekspresji w przebiegu chłoniaków złośliwych, jednak nie jest w stanie sam z siebie wywołać rozwoju raka ze względu na fakt, że sprzyja także zaprogramowanej śmierci komórek - apoptozie. Aby komórki nowotworowe mogły przetrwać, konieczne są inne czynniki. Zespół projektu skupił się na związku między wirusem Epsteina-Barr i onkogenem MYC w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B. Wirus Epsteina-Barr stanowi dla zakażonych komórek B źródło silnych sygnałów wzrostu i przeżycia, co może być czynnikiem sprzyjającym progresji nowotworu. „Nasza hipoteza robocza zakładała, że onkogen MYC i wirus Epsteina-Barr działają synergistycznie, sprzyjając rozwojowi agresywnego chłoniaka rozlanego z dużych komórek B”, wyjaśnia badaczka Aisling Ross. Zespół skupił się również na mikrośrodowisku guza, które jest coraz częściej uznawane za kluczowy czynnik regulujący zachowanie raka. Oprócz samych komórek nowotworowych, na wzrost guza mogą wpływać również komórki układu odpornościowego, komórki podścieliska i macierz zewnątrzkomórkowa, które hamują reakcje układu odpornościowego i zmniejszają skuteczność leczenia. „Mikrośrodowisko guza w przypadku chłoniaka rozlanego z dużych komórek B u pacjentów zakażonych wirusem Epsteina-Barr jest wciąż słabo poznane. Nie znamy zwłaszcza wpływu wirusa i onkogenów takich jak MYC”, podkreśla Ross.
Badanie mechanizmów oporności na leczenie
Głównym celem projektu CoMAnD było zrozumienie, dlaczego nowotwory u pacjentów zakażonych wirusem Epsteina-Barr często gorzej reagują na leczenie mające na celu wywołanie apoptozy. Naukowcy stworzyli serię dopasowanych modeli chłoniaka u pacjentów z dodatnim i ujemnym wynikiem badania pod kątem wirusa Epsteina-Barr w oparciu o pierwotne próbki pobrane od ludzi. Dzięki tym izogenicznym modelom udało się ustalić specyficzny wpływ wirusa na biologię nowotworu, jednocześnie uwzględniając inne różnice genetyczne. Doświadczenia laboratoryjne wykazały, że w przypadku zakażenia wirusem Epsteina-Barr komórki chłoniaka wydzielają więcej białek sprzyjających przeżyciu i są znacznie mniej wrażliwe na leki ukierunkowane na wewnętrzną ścieżkę apoptozy w porównaniu z nowotworami, którym ie towarzyszy zakażenie. Jednakże komórki zakażone wirusem Epsteina-Barr można zabić, podając odpowiednio wysoką dawkę leku. Sytuacja uległa zmianie, gdy komórki zostały wszczepione do humanizowanych modeli mysich. „Kiedy komórki chłoniaka zakażone wirusem Epsteina-Barr przeszczepiono do węzłów chłonnych myszy posiadających ludzki układ odpornościowy, nie zaobserwowaliśmy żadnej różnicy w ogólnym przeżyciu myszy leczonych w porównaniu do myszy nieleczonych”, podkreśla Ross. Rezultaty badań sugerują ochronną funkcję mikrośrodowiska guza i wskazują, że oddziaływania między komórkami guza i otaczającymi je tkankami mogą mieć większy wpływ na reakcje obserwowane w warunkach laboratoryjnych.
Fundament spersonalizowanego leczenia
Badacze zamierzają kontynuować prace w celu opracowania szczegółowej charakterystyki mikrośrodowiska guza. Zespół porównuje obecnie modele doświadczalne z próbkami pobranymi od pacjentów, aby potwierdzić wyniki i lepiej zrozumieć, w jaki sposób wirus Epsteina-Barr kształtuje lokalne środowisko guza. „Dysponujemy teraz zbiorem modeli in vitro, in vivo i próbek pochodzących od pacjentów, których będziemy używać do badania zależności między komórkami nowotworowymi, mikrośrodowiskiem guza i reakcjami na leczenie”, podsumowuje Ross. Naukowcy będą mogli wykorzystać te narzędzia w celu zbadania szeregu zagadnień wykraczających poza zakres projektu i przyspieszenia oceny nowych leków. Dzięki wspieraniu spersonalizowanych strategii leczenia narzędzia opracowane w ramach projektu CoManD mogą poprawić wyniki leczenia pacjentów cierpiących na jedną z najbardziej agresywnych postaci chłoniaka. W dalszej perspektywie konsorcjum planuje uruchomienie szerszego badania fazy IIb w 2026 roku, korzystając ze wsparcia pozyskanego w ramach nowej rundy finansowania. Oczekuje się, że prace kliniczne będą kontynuowane do 2027 roku, a wyniki badań zostaną opublikowane w 2028 roku. Dalsze prace będą polegały na rozszerzeniu skali procesu, aby uzyskać niezawodną produkcję na skalę przemysłową. Lista potencjalnych użytkowników końcowych jest długa, biorąc pod uwagę zapotrzebowanie na silniki elektryczne. Jak zauważa Busch, przykładowy luksusowy samochód może wykorzystywać wiele takich silników do ustawiania foteli kierowcy i pasażerów. „Wystarczy zmienić surowiec, aby zmniejszyć zużycie energii całej gamy silników elektrycznych stosowanych na co dzień. W praktyce może oznaczać to na przykład zwiększenie zasięgu hulajnóg elektrycznych czy dronów”, mówi.
