Bessere Modelle für Lymphomforschung mit Präzision
Eine der aggressivsten und häufigsten Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms ist das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL)(öffnet in neuem Fenster). Obwohl viele Patientinnen und Patienten gut auf die Behandlung ansprechen, entwickelt ein erheblicher Anteil von ihnen eine resistente Erkrankung, wodurch die Notwendigkeit neuer therapeutischer Strategien hervorgehoben wird. Bei Betroffenen mit Epstein-Barr-Virus-positiver Erkrankung(öffnet in neuem Fenster) (EBV) ist die Prognose im Allgemeinen schlechter, wobei die der Therapieresistenz zugrunde liegenden biologischen Mechanismen noch nicht ausreichend erforscht sind. Das Team des innerhalb der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützten Projekts CoMAnD hat sich zum Ziel gesetzt, dieses Problem anzugehen und untersucht, wie Virusinfektionen, krebsfördernde Gene und die Tumormikroumgebung interagieren, um den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf Therapien zu beeinflussen.
Die Biologie des aggressiven Lymphoms
Das Onkogen MYC(öffnet in neuem Fenster) ist in aggressiven Lymphomen häufig überexprimiert, kann aber allein die Krebsentwicklung nicht vorantreiben, da es auch den programmierten Zelltod, die Apoptose, fördert. Daher sind weitere Faktoren erforderlich, damit bösartige Zellen überleben können. In diesem Kontext konzentrierte sich das Projektteam auf die Beziehung zwischen Epstein-Barr-Virus und MYC-Onkogen beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom. Das Epstein-Barr-Virus versorgt infizierte B-Zellen mit starken Wachstums- und Überlebenssignalen und ist daher wahrscheinlich Partner der Förderung der Tumorprogression. „Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass MYC und Epstein-Barr-Virus synergistisch wirken und die Entwicklung eines aggressiven diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms fördern könnten“, erklärt Forschungsstipendiatin Aisling Ross. Das Projektteam konzentrierte sich außerdem auf die Tumormikroumgebung, die zunehmend als wichtiger Regulator des Krebsverhaltens anerkannt wird. Neben den Tumorzellen selbst können auch Immunzellen, Stromazellen und die extrazelluläre Matrix das Tumorwachstum beeinflussen, Immunreaktionen unterdrücken und die Wirksamkeit der Behandlung verringern. „Die Tumormikroumgebung bei EBV-positivem DLBCL ist noch immer schlecht verstanden, insbesondere, wie das Epstein-Barr-Virus und andere Onkogene wie MYC dieses Mikromilieu modulieren“, betont Ross.
Mechanismen der Therapieresistenz aufdecken
Ein Hauptziel der Arbeit von CoMAnD war es, zu verstehen, warum EBV-positive Tumoren oft weniger gut auf Therapien ansprechen, die Apoptose auslösen sollen. Die Forschungsgruppe erstellte mithilfe primärer menschlicher Proben eine Reihe von aufeinander abgestimmten EBV-positiven und EBV-negativen Lymphommodellen. Mithilfe dieser isogenen Modelle konnten der spezifische Beitrag des Epstein-Barr-Virus zur Tumorbiologie isoliert und gleichzeitig weitere genetische Unterschiede kontrolliert werden. Laborexperimente ergaben, dass EBV-positive Lymphomzellen höhere Konzentrationen an Überlebensproteinen exprimierten und im Vergleich zu EBV-negativen Zellen deutlich weniger empfindlich auf Therapien reagierten, die auf den intrinsischen Apoptoseweg abzielten. Jedoch konnten die EBV-positiven Zellen mit einer ausreichend hohen therapeutischen Dosis immer noch abgetötet werden. Dieses Bild veränderte sich, als diese Zellen in neue humanisierte Mausmodelle transplantiert wurden. „Als EBV-positive DLBCL-Zellen in die Lymphknoten von Mäusen mit einem menschlichen Immunsystem transplantiert wurden, konnten wir gar keinen Unterschied im Gesamtüberleben der behandelten Mäuse im Vergleich zu den unbehandelten Mäusen feststellen“, betont Ross. Diese Erkenntnisse deuten auf eine Schutzfunktion der Tumormikroumgebung hin und lassen vermuten, dass Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und dem umgebenden Gewebe Reaktionen außer Kraft setzen können, die unter Laborbedingungen beobachtet wurden.
Grundlage für personalisierte Therapien
Zukünftig werden die Forschungsbemühungen rund um die detaillierte Charakterisierung der Tumormikroumgebung fortgesetzt. Das Team vergleicht experimentelle Modelle mit Patientenproben, um die Ergebnisse zu validieren und besser zu verstehen, wie das Epstein-Barr-Virus die lokale Umgebung innerhalb von Tumoren prägt. „Wir verfügen nun über eine Sammlung von In-vitro-, In-vivo- und patientenabgeleiteten Modellen, mit denen wir die Beziehung zwischen Tumorzellen, der Tumormikroumgebung und dem Ansprechen auf Therapien erkunden werden“, schließt Ross. Diese Instrumente könnten von Forschungsteams angewandt werden, um eine Reihe von Fragestellungen zu untersuchen, die über dieses Projekt hinausgehen, und um die Bewertung neuartiger Wirkstoffe zu beschleunigen. Mit der Unterstützung stärker personalisierter Behandlungsstrategien könnten die CoManD-Werkzeuge die Behandlungsergebnisse für Patientinnen und Patienten mit einer der aggressivsten Formen von Lymphomen verbessert werden. Mit Blick in die Zukunft plant das Konsortium, im Jahr 2026 eine größere Phase-IIb-Studie zu starten, unterstützt durch neu gesicherte Finanzmittel. Die klinische Entwicklung wird voraussichtlich bis 2027 andauern; Studienergebnisse werden 2028 erwartet. Zu den nächsten Schritten zählt die Maßstabserweiterung des Prozesses, damit er auch im industriellen Maßstab zuverlässig funktioniert. Angesichts der Nachfrage nach Elektromotoren ist die Liste für den potenziellen Endverbrauch ziemlich lang. Wie Busch betont, gibt es wahrscheinlich Hunderte derartiger Motoren, beispielsweise zur Einstellung der Sitzposition in einem Wagen der Luxusklasse. „Allein durch einen Materialwechsel können wir den Energieverbrauch bei einer ganzen Palette von Elektromotoren des täglichen Gebrauchs senken und letztlich die Reichweite von Geräten wie Elektrorollern oder Drohnen verlängern“, berichtet er.
