Mejores modelos para la investigación de precisión sobre el linfoma
El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)(se abrirá en una nueva ventana). es una de las formas más frecuentes y agresivas del linfoma no Hodgkin. Aunque muchos pacientes responden favorablemente al tratamiento, una proporción considerable acaba desarrollando resistencia terapéutica, lo que destaca la necesidad de nuevas estrategias de tratamiento. El pronóstico es especialmente desfavorable cuando el tumor está asociado al virus de Epstein-Barr(se abrirá en una nueva ventana) (VEB). Sin embargo, aún no se conocen en detalle los mecanismos biológicos responsables de esta resistencia. En el proyecto CoMAnD, que contó con el respaldo de las acciones Marie Skłodowska-Curie, se buscaba abordar este problema investigando cómo interactúan la infección por el VEB, los genes implicados en el desarrollo del cáncer y el microambiente tumoral para determinar la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
La biología del linfoma agresivo
El oncogén MYC(se abrirá en una nueva ventana) presenta con frecuencia una sobreexpresión en los linfomas agresivos. No obstante, por sí solo no basta para desencadenar el desarrollo del cáncer, ya que también favorece la apoptosis o muerte celular programada. Por lo tanto, las células cancerosas necesitan otros mecanismos que les permitan sobrevivir. En este contexto, la investigación se centró en la relación entre el VEB y el oncogén MYC en el LDCBG. El virus proporciona a los linfocitos B infectados potentes señales de crecimiento y supervivencia, lo que lo convierte en un posible factor de la progresión tumoral. «Nuestra hipótesis era que MYC y el VEB actúan de forma sinérgica para favorecer el desarrollo de las formas agresivas del LDCBG», explica la investigadora Aisling Ross. El estudio también abordó el papel del microambiente tumoral, considerado cada vez más un elemento decisivo en el comportamiento del cáncer. Además de las propias células cancerosas, las células inmunitarias, las células estromales y la matriz extracelular pueden favorecer el crecimiento del tumor, limitar la respuesta inmunitaria y reducir la eficacia de los tratamientos. «Todavía conocemos poco el microambiente tumoral en los LDCBG asociados al VEB y, en particular, cómo el virus y otros oncogenes, como MYC, modifican ese entorno», destaca Ross.
Nuevas pistas sobre el mecanismo de resistencia al tratamiento
Uno de los principales objetivos de CoMAnD consistía en explicar por qué los tumores asociados al VEB suelen responder peor a las terapias destinadas a inducir la apoptosis. Para ello, los investigadores desarrollaron diferentes modelos experimentales de linfoma emparejados, tanto positivos como negativos para el VEB, a partir de muestras humanas primarias. Estos modelos isogénicos permitieron aislar la contribución específica del virus a la biología tumoral, controlando al mismo tiempo otras diferencias genéticas. Los experimentos demostraron que las células de linfoma positivas para el VEB expresaban mayores cantidades de proteínas que favorecen la supervivencia celular y eran significativamente menos sensibles a los tratamientos dirigidos contra la vía intrínseca de la apoptosis que células negativas para el virus. Sin embargo, cuando se administraban dosis suficientemente elevadas, estas células seguían siendo susceptibles al tratamiento. Los resultados fueron distintos al trasplantar estas células a nuevos modelos de ratón humanizados. «Cuando las células de LDCBG positivas para el VEB se trasplantaron a los ganglios linfáticos de ratones con sistema inmunitario humano, no observamos diferencias en la supervivencia global entre los animales tratados y los no tratados», comenta Ross. Estos resultados indican que el microambiente tumoral ejerce un efecto protector y sugieren que las interacciones entre las células tumorales y los tejidos que las rodean pueden anular las respuestas observadas en condiciones de laboratorio.
Una base para terapias personalizadas
La investigación continuará con una caracterización más detallada del microambiente tumoral. Para validar estos resultados y comprender mejor cómo el VEB modifica el microambiente tumoral, el equipo está comparando los modelos experimentales con muestras de pacientes. «Disponemos ya de una colección de modelos “in vitro”, “in vivo” y derivados de pacientes que nos ayudarán a profundizar en las relaciones entre las células cancerosas, el microambiente tumoral y la respuesta a los tratamientos», concluye Ross. Estos modelos podrán utilizarse para investigar diferentes cuestiones que van más allá de los objetivos iniciales del proyecto y acelerar la evaluación de nuevos fármacos. Al facilitar el desarrollo de tratamiento más personalizados, los modelos de CoManD podrían contribuir a mejorar el pronóstico de los pacientes con una de las formas más agresivas de linfoma. El consorcio prevé iniciar un ensayo de fase IIb de mayor tamaño en 2026, respaldado por la financiación obtenida recientemente. Se espera que el desarrollo clínico continúe durante 2027 y que los resultados del estudio estén disponibles en 2028. Los próximos pasos consistirán en ampliar el proceso para que funcione de forma fiable a escala industrial. La lista de posibles usuarios finales es considerable, dada la demanda de motores eléctricos. Como señala Busch, es probable que haya cientos de motores de este tipo, por ejemplo, para controlar la posición de un asiento en un coche de lujo. «Con solo cambiar el material, podemos reducir el consumo energético de toda una serie de motores eléctricos de uso cotidiano y, en última instancia, ampliar la autonomía de los dispositivos como los patinetes eléctricos o los drones», afirma.
