Svelare nuovi modelli di resistenza al trattamento del cancro al seno grazie ai gemelli digitali
Secondo quanto stimato dall’Organizzazione mondiale della sanità, nel 2022 il numero di donne colpite da cancro al seno, il tumore più comune in questi soggetti, è stato pari a 375 079. Il tumore al seno viene classificato in sottotipi molecolari ben noti; tuttavia, nonostante le solide prove precliniche esistenti, solo alcune pazienti traggono beneficio dalle combinazioni di farmaci a disposizione. «Il fatto che le risposte varino dimostra che l’eterogeneità delle pazienti e dei tumori è ancora presente all’interno delle categorie con cui lavoriamo attualmente», afferma Vessela Kristensen, docente del dipartimento di Genetica medica presso l’Università di Oslo(si apre in una nuova finestra). Per aumentare i tassi di sopravvivenza è fondamentale cercare di stabilire dove ci si possa aspettare una resistenza e trovare un modo per identificare percorsi terapeutici alternativi in grado di garantire una maggiore efficacia. Da questa necessità è nato il progetto RESCUER(si apre in una nuova finestra), ospitato dall’Università di Oslo, uno dei vari progetti finanziati dall’UE che affrontano il tema del carcinoma mammario. RESCUER ha raccolto competenze interdisciplinari nei campi della chirurgia, della patologia, dell’oncologia, della biologia molecolare, della bioinformatica, della filosofia, della matematica e della statistica. «Ci siamo prefissi di comprendere i meccanismi di resistenza al trattamento sia a livello locale, sul tumore, sia sull’intero organismo a livello sistemico, comprese le risposte immunogeniche, metaboliche e infiammatorie dell’organismo ospitante», osserva Kristensen.
I gemelli digitali simulano le risposte delle pazienti a più percorsi di trattamento
Un oncologo clinico può trattare un paziente una sola volta: il trattamento mediante farmaci altamente tossici, utilizzati quando la malattia è in fase avanzata, lascia poco tempo per le prove e gli errori, mentre le sperimentazioni cliniche volte a testare i risultati del trattamento possono richiedere anni, nonché essere molto costose. Pertanto, il progetto ha adottato un approccio di diverso tipo. Raccogliendo milioni di dati a livello genetico, epigenetico, metabolico e immunitario misurati in relazione a ciascuna paziente specifica è possibile creare un gemello digitale della stessa; questi gemelli digitali possono poi essere «trattati» più volte per stabilire il relativo livello di efficacia. Kristensen spiega il concetto: «I dati molecolari vengono sfruttati al fine di caratterizzare numericamente un tumore o un profilo genetico, metabolico o immunitario individuale, numeri che vengono successivamente utilizzati per ricreare il tumore in un avatar computazionale.» Una volta effettuate le simulazioni al computer e identificate nuove dipendenze tra fattori e vie genetiche, metaboliche e immunitarie, le informazioni devono essere applicate agli esseri umani. Ciò richiede la generazione e la convalida di nuovi dati molecolari che rappresentino interi insiemi biologici, come i geni (genomica), l’RNA (trascrittomica), le proteine (proteomica) o i metaboliti (metabolomica), collettivamente noti come «omica». «Si tratta di costruire un quadro esaustivo che illustri l’impatto dei vari percorsi terapeutici, strato per strato», aggiunge Kristensen. Dopo aver analizzato la modellizzazione computerizzata dei processi che determinano la resistenza al trattamento, da quelli che avvengono all’interno di una singola cellula a quelli che determinano lo sviluppo del tumore in un organo, gli operatori sanitari possono identificare i trattamenti che, con maggior probabilità, potrebbero essere efficaci.
Progettare sperimentazioni virtuali illimitate grazie all’adozione degli approcci basati sull’apprendimento automatico
Oltre alla convalida diretta in nuove prove cliniche effettuate in vivo su esseri umani, RESCUER ha sviluppato e utilizzato una serie di sistemi sperimentali che consentono di testare e perturbare gli effetti biologici scoperti. Tali sistemi sperimentali comprendono ampi screening di farmaci in linee cellulari tumorali o direttamente in sacche tumorali impiantate in topi o su superfici alternative, come gli idrogel. Ma non si tratta solo di spingere le frontiere della medicina: Kristensen è fiera del fatto che il progetto abbia creato una rete di ricerca sostenibile dal quale sono nate collaborazioni durature e sono stati sostenuti 20 giovani scienziati, che hanno avviato con successo le loro carriere in 12 diversi paesi europei. «Spero che siamo riusciti a contribuire all’abbattimento di alcuni compartimenti stagni, presentando i modelli matematici agli oncologi clinici e la biologia ai matematici.» «Quando i matematici hanno visto che i processi biologici possono essere rappresentati da equazioni differenziali, hanno esclamato: “Finalmente possiamo leggere la biologia!” Per quanto riguarda l’istituzione di modelli di previsione della risposta al trattamento basati sul meccanismo, mi sento una pioniera. Nel corso della mia vita, l’apprendimento automatico migliorerà rapidamente i percorsi di cura disponibili.»
