Gemelos digitales revelan patrones de resistencia al tratamiento del cáncer de mama
La Organización Mundial de la Salud calcula que 375 079 mujeres de la Unión Europea padecieron cáncer de mama en 2022, el más frecuente entre las mujeres. La enfermedad se clasifica en subtipos moleculares bien reconocidos. Sin embargo, a pesar de las sólidas pruebas preclínicas, solo algunos pacientes se benefician de las combinaciones de fármacos. «El hecho de que las respuestas varíen demuestra que la heterogeneidad de pacientes y tumores sigue presente dentro de las categorías con las que trabajamos actualmente», afirma Vessela Kristensen, catedrática del Departamento de Genética Médica de la Universidad de Oslo(se abrirá en una nueva ventana). Para aumentar las tasas de supervivencia, es fundamental tratar de determinar dónde cabe esperar que se produzcan resistencias y encontrar la forma de identificar vías de tratamiento alternativas que sean más eficaces. Esta necesidad dio lugar al proyecto RESCUER(se abrirá en una nueva ventana), auspiciado por la Universidad de Oslo, uno de los diversos proyectos financiados con fondos europeos en los que se aborda el problema del cáncer de mama. En RESCUER se reunieron conocimientos interdisciplinarios en los campos de la cirugía, la patología, la oncología, la biología molecular, la bioinformática, la filosofía, las matemáticas y la estadística. «Nuestro objetivo era comprender los mecanismos de resistencia al tratamiento tanto a nivel local, en el tumor, como en todo el organismo a nivel de sistemas, incluidas las respuestas inmunogénicas, metabólicas e inflamatorias del hospedador», señala Kristensen.
Los gemelos digitales simulan las respuestas de los pacientes a múltiples vías de tratamiento
Un oncólogo clínico solo puede tratar a un paciente una vez. El tratamiento con los fármacos altamente tóxicos, utilizados cuando la enfermedad ha avanzado, da poco tiempo para el ensayo y error. Los ensayos clínicos para comprobar los resultados del tratamiento pueden llevar años y ser muy costosos. Así que el equipo del proyecto adoptó un planteamiento diferente. Recopilando los millones de puntos de datos a nivel genético, epigenético, metabólico e inmunitario, medidos para cada individuo, se puede crear un gemelo digital de la paciente. Estos gemelos digitales pueden «tratarse» una y otra vez para determinar qué resulta eficaz. Kristensen explica el concepto: «Los datos moleculares se aprovechan para caracterizar numéricamente un tumor o un perfil genético, metabólico o inmunitario individual. Estos números se utilizan después para recrear el tumor en un avatar computacional». Una vez realizadas las simulaciones por ordenador e identificadas nuevas dependencias entre factores y vías genéticos, metabólicos e inmunitarios, la información debe aplicarse a los seres humanos. Para ello es necesario generar y validar nuevos datos moleculares que representen conjuntos biológicos completos —como genes (genómica), ARN (transcriptómica), proteínas (proteómica) o metabolitos (metabolómica)—, conocidos colectivamente como «ómicos». «Se trata de construir una imagen completa de la repercusión de las distintas vías de tratamiento, capa por capa», añade Kristensen. Una vez analizada la modelización informática de los procesos que provocan resistencia al tratamiento, desde los que tienen lugar en una sola célula hasta los que impulsan el desarrollo tumoral en un órgano, los profesionales sanitarios pueden determinar qué tratamientos tienen más probabilidades de ser eficaces.
Los enfoques de aprendizaje automático ofrecen la posibilidad de diseñar ensayos virtuales ilimitados
Además de la validación directa en nuevos ensayos clínicos, en seres humanos «in vivo», el equipo de RESCUER ha desarrollado y utilizado una serie de sistemas experimentales que permiten experimentar y perturbar los efectos biológicos descubiertos. Estos sistemas experimentales incluyen amplias pruebas de detección de fármacos en líneas celulares tumorales o directamente en parches tumorales injertados en ratones o en superficies alternativas como hidrogeles. Pero no se trata solo de hacer retroceder las fronteras médicas. Kristensen se siente orgullosa de que en el proyecto se haya creado una red de investigación sostenible que ha iniciado colaboraciones duraderas y apoyado a veinte jóvenes científicos, que han emprendido con éxito sus carreras en doce países diferentes de Europa. «Espero que quizá hayamos desmantelado algunos compartimento independientes, presentando los modelos matemáticos a los oncólogos clínicos y la biología a los matemáticos». «Cuando los matemáticos vieron que los procesos biológicos pueden representarse mediante ecuaciones diferenciales dijeron: “¡Por fin podemos leer biología!”. Cuando se trata de establecer modelos de predicción basados en mecanismos para la respuesta al tratamiento, me siento como una pionera. Durante mi vida, el aprendizaje automático mejorará rápidamente las vías de tratamiento».
