Cyfrowe bliźniaki ujawniają wzorce oporności na leczenie raka piersi
Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że w 2022 r. 375 079 kobiet w UE zachorowało na raka piersi, który jest najczęstszym nowotworem występującym u kobiet. Klasyfikacja tej choroby obejmuje dobrze rozpoznane podtypy molekularne. Jednak pomimo solidnych dowodów przedklinicznych, tylko niektóre pacjentki odnoszą korzyści z przyjmowania określonych kombinacji leków. „Fakt, że odpowiedzi na leczenie są różne, pokazuje, że heterogeniczność pacjentek i nowotworów jest nadal obecna w kategoriach, nad którymi obecnie pracujemy”, mówi Vessela Kristensen, profesorka w Katedrze Genetyki Medycznej na Uniwersytecie w Oslo(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Próba ustalenia, gdzie można spodziewać się oporności i znalezienie sposobu na zidentyfikowanie alternatywnych, bardziej skutecznych ścieżek leczenia ma kluczowe znaczenie dla zwiększenia wskaźników przeżycia. Konieczność ta dała początek projektowi RESCUER(odnośnik otworzy się w nowym oknie), którego gospodarzem jest Uniwersytet w Oslo – jednemu z wielu projektów wspieranych przez UE, zajmujących się rakiem piersi. Projekt RESCUER zgromadził ekspertów z wielu dziedzin, w tym chirurgii, patologii, onkologii, biologii molekularnej, bioinformatyki, filozofii, matematyki i statystyki. „Naszym celem było zrozumienie mechanizmów oporności na leczenie zarówno lokalnie, w guzie, jak i w całym organizmie na poziomie układowym, w tym odpowiedzi immunogennych, metabolicznych i zapalnych gospodarza”, tłumaczy Kristensen.
Cyfrowe bliźniaki symulują reakcje pacjentów na różne ścieżki leczenia
Onkolog kliniczny ma często jedną szansę na wyleczenie pacjenta. Leczenie wysoce toksycznymi lekami, stosowanymi gdy choroba jest już zaawansowana, pozostawia niewiele czasu na kolejne próby czy błędy. Badania kliniczne mające na celu sprawdzenie skuteczności leczenia mogą trwać latami i być bardzo kosztowne. W projekcie przyjęto więc inne podejście. Gromadząc miliony punktów danych na poziomie genetycznym, epigenetycznym, metabolicznym i immunologicznym, mierzonych dla każdej osoby, badacze mogą stworzyć cyfrowego bliźniaka pacjenta. Te cyfrowe bliźniaki można następnie wielokrotnie „leczyć“, aby ustalić, jakie połączenie terapii będzie skuteczne. Kristensen wyjaśnia tę koncepcję w następujący sposób: „Dane molekularne są wykorzystywane do numerycznego scharakteryzowania guza lub indywidualnego profilu genetycznego, metabolicznego lub immunologicznego. Liczby te są następnie wykorzystywane do odtworzenia guza w awatarze obliczeniowym”. Po przeprowadzeniu symulacji komputerowych i identyfikacji nowych zależności między czynnikami genetycznymi, metabolicznymi i immunologicznymi oraz powiązanymi szlakami, uzyskane informacje są następnie przekładane na warunki organizmu człowieka. Wymaga to generowania i walidacji nowych danych molekularnych, które reprezentują całe zbiory biologiczne – geny (genomika), RNA (transkryptomika), białka (proteomika) lub metabolity (metabolomika), zwane łącznie „omiką”. „Chodzi nam o zbudowanie kompleksowego obrazu wpływu różnych ścieżek leczenia, warstwa po warstwie”, dodaje Kristensen. Analiza modeli komputerowych opisujących mechanizmy prowadzące do oporności na leczenie – od procesów zachodzących na poziomie pojedynczej komórki po zjawiska wpływające na rozwój nowotworu w obrębie całego narządu – może wspierać świadczeniodawców w identyfikacji terapii o największym prawdopodobieństwie skuteczności.
Podejścia oparte na uczeniu maszynowym oferują możliwość projektowania nieograniczonej liczby wirtualnych testów
Poza bezpośrednią walidacją uzyskanych wyników w nowych badaniach klinicznych in vivo z udziałem ludzi, zespół projektu RESCUER opracował i wykorzystał szereg zaawansowanych modeli eksperymentalnych, które umożliwiają badanie oraz kontrolowane zaburzanie zidentyfikowanych procesów biologicznych. Systemy eksperymentalne tego typu obejmują szeroko zakrojone badania przesiewowe leków prowadzone z wykorzystaniem linii komórek nowotworowych, a także bezpośrednio na fragmentach tkanek nowotworowych wszczepionych myszom lub hodowanych na alternatywnych podłożach, takich jak hydrożele. Nie chodzi tu jednak tylko o przesuwanie granic medycznych. Kristensen jest dumna z faktu, że w ramach projektu powstała zrównoważona sieć badawcza, która zainicjowała długotrwałą współpracę i wsparła 20 młodych naukowców, którzy z powodzeniem rozpoczęli karierę w 12 różnych krajach w Europie. „Mam nadzieję, że udało nam się przynajmniej częściowo przełamać bariery między dyscyplinami, przybliżając modele matematyczne onkologom klinicznym, a zagadnienia biologiczne – matematykom”. „Kiedy matematycy zobaczyli, że procesy biologiczne mogą być reprezentowane przez równania różniczkowe, powiedzieli: »Wreszcie będziemy mogli czytać biologię!« Jeśli chodzi o tworzenie opartych na mechanizmach modeli przewidywania odpowiedzi na leczenie, czuję się jak pionierka. Jeszcze za mojego życia uczenie maszynowe przyspieszy opracowywanie ścieżek leczenia”.
