Le rôle du vieillissement des vaisseaux sanguins dans le réveil des cellules cancéreuses métastatiques dormantes
Les cellules cancéreuses provenant d’autres parties de l’organisme, en particulier du sein et de la prostate, circulent dans le système sanguin et se fixent souvent dans les os, qui constituent l’un des principaux sites de métastases. Certaines de ces cellules tumorales disséminées (CTD) peuvent rester dormantes pendant des années, échappant à l’organisme et résistant aux chimiothérapies classiques. Le projet METANICHE(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), financé par le CER, visait à comprendre pourquoi l’environnement osseux permet aux CTD de rester dormantes et, parfois, de se réactiver. L’équipe a émis l’hypothèse selon laquelle différents vaisseaux sanguins créent des microenvironnements distincts pour les CTD et que le vieillissement modifie cet environnement, ce qui pourrait faire pencher la balance en faveur de leur activation.
Les vaisseaux sanguins forment un réseau de communication actif
Le tissu osseux contient(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) différents types de vaisseaux sanguins présentant des caractéristiques et des fonctions distinctes. Les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux envoient des signaux moléculaires, appelés angiocrines, aux cellules environnantes, notamment aux CTD. Ces signaux peuvent influer sur la croissance, la survie, la dormance ou la migration des cellules, ainsi que sur leur participation à la réparation des tissus. «Les vaisseaux sanguins ne sont pas de simples voies servant à acheminer des ressources: ils constituent également un réseau de communication dynamique», explique Anjali Kusumbe, chercheuse principale à l’université de Coimbra(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Avec le vieillissement osseux, certains vaisseaux sanguins, notamment ceux de type H, diminuent en nombre. METANICHE a montré que les signaux et la fonction du réseau vasculaire évoluent également. Les différentes populations endothéliales ont évolué, tout comme leurs signaux, et ces principes ne se limitaient pas au tissu osseux. Dans les vaisseaux pancréatiques vieillissants, les cellules qui soutiennent les cellules productrices d’insuline se raréfient; le rétablissement d’un seul signal vasculaire a permis de restaurer cette fonction, ce qui désigne la signalisation vasculaire comme une cible thérapeutique partout où le vieillissement perturbe le microenvironnement d’une cellule, y compris celui des CTD.
Des approches novatrices révèlent un rôle inattendu du système lymphatique
Le projet a utilisé l’imagerie 3D, la clarification des tissus et la microscopie à feuillet de lumière afin de visualiser des tissus squelettiques intacts à haute résolution. La génomique unicellulaire et spatiale a permis de caractériser les populations endothéliales et leur évolution selon les sites du squelette, le vieillissement, les lésions et les maladies. Ces approches ont été combinées à des modèles murins et à des expériences fonctionnelles. «Cela nous a conduits à l’une de nos découvertes les plus inattendues: les vaisseaux lymphatiques contribuent activement à la réparation du squelette», souligne Anjali Kusumbe. Après une lésion osseuse, les cellules endothéliales lymphatiques de l’os s’activent et déclenchent un programme de réparation qui remodèle l’environnement médullaire, également occupé par les CTD. Cette réponse est altérée dans certaines maladies de la mâchoire. Cependant, le renforcement du signal qui stimule la croissance des vaisseaux lymphatiques a permis de restaurer cette réponse et d’améliorer la régénération osseuse dans des modèles expérimentaux. Le projet METANICHE a également remis en question l’idée selon laquelle le squelette et ses systèmes circulatoires vieillissent de la même manière dans toutes les régions de l’organisme. La moelle osseuse du crâne s’est révélée particulièrement vulnérable au déclin lié à l’âge, tandis que la moelle vertébrale restait relativement bien préservée, ce qui pourrait expliquer pourquoi les CTD forment plus souvent des métastases dans les vertèbres que dans le crâne.
Le système vasculaire, une puissante cible thérapeutique
Pour Anjali Kusumbe, le résultat le plus intéressant dépasse toute découverte isolée: le devenir d’une cellule peut être fortement influencé par le microenvironnement dans lequel elle se trouve, un principe qui s’applique aussi bien à une CTD dormante qu’à une cellule souche ou à une plaie en cours de cicatrisation. «Nos recherches ont conduit à revoir le rôle des vaisseaux sanguins et lymphatiques, qui ne sont plus considérés comme de simples conduits passifs, mais comme des régulateurs actifs de la santé, du vieillissement et de la régénération des tissus ainsi que des maladies, notamment des métastases osseuses», explique Anjali Kusumbe. En identifiant les signaux susceptibles de maintenir les CTD à l’état dormant et de favoriser la réparation du squelette, METANICHE ouvre la voie à des traitements ciblant les vaisseaux sanguins et lymphatiques, qui pourraient réduire les récidives métastatiques et améliorer la régénération du tissu osseux vieillissant.
