Wie alternde Blutgefäße ruhende metastasierende Krebszellen aktivieren
Krebszellen, die aus anderen Körperregionen, insbesondere aus der Brust und der Prostata stammen, wandern durch den Blutkreislauf und siedeln sich häufig in Knochen, einem der wichtigsten Metastasierungsorte, an. Einige dieser disseminierten Tumorzellen können jahrelang inaktiv bleiben, sich vor dem Körper verbergen und üblichen Chemotherapien widerstehen. Mit dem ERC-finanzierten Projekt METANICHE(öffnet in neuem Fenster) wurde das Ziel verfolgt, zu verstehen, warum die Knochenumgebung disseminierte Tumorzellen in die Lage versetzt, inaktiv zu bleiben und manchmal wieder aktiv zu werden. Das Team stellte die Hypothese auf, dass unterschiedliche Blutgefäße unterschiedliche Umgebungen für disseminierte Tumorzellen erschaffen und dass der Alterungsprozess diese Umgebung verändert, was möglicherweise das Gleichgewicht in Richtung einer Aktivierung verschiebt.
Blutgefäße bilden aktives Kommunikationsnetzwerk
Knochen beinhalten(öffnet in neuem Fenster) verschiedene Arten von Blutgefäßen mit unterschiedlichen Eigenschaften und Funktionen. Die gefäßauskleidenden Endothelzellen senden molekulare Signale, sogenannte Angiokrine, an umliegende Zellen, auch an disseminierte Tumorzellen. Diese Signale können beeinflussen, ob Zellen wachsen, überleben, inaktiv bleiben, wandern oder sich an der Gewebereparatur beteiligen. „Blutgefäße bilden nicht nur Transportwege für Versorgungsstoffe – sie bilden gleichermaßen ein dynamisches Kommunikationsnetzwerk“, erläutert die Hauptforscherin Anjali Kusumbe von der Universität Coimbra(öffnet in neuem Fenster). Mit zunehmendem Alter des Knochens nimmt die Anzahl einiger seiner Blutgefäße, etwa der vom Typ H, ab. Die Arbeit von METANICHE ergab, dass sich auch die Signale und die Funktion des Gefäßnetzwerks verändern. Verschiedene Endothelzellpopulationen veränderten sich ebenso wie ihre Signale, und diese Prinzipien beschränkten sich nicht nur auf die Knochen. Alternde Gefäße der Bauchspeicheldrüse verloren Zellen, die insulinproduzierende Zellen unterstützen; die Wiederherstellung eines einzigen vaskulären Signals belebte diese Funktion wieder, worin sich andeutet, dass die vaskuläre Signalübertragung ein therapeutisches Ziel darstellt, wo immer das Altern die Umgebung einer Zelle stört, was auch für disseminierte Tumorzellen gilt.
Bahnbrechende Ansätze enthüllen unerwartete Funktion des Lymphsystems
Im Rahmen des Projekts wurden 3D-Bildgebung, Gewebereinigung und Lichtscheibenmikroskopie eingesetzt, um intakte Skelettgewebe in hoher Auflösung darzustellen. Mithilfe von Einzelzell- und räumlicher Genomik wurden Endothelzellpopulationen und deren Veränderungen an verschiedenen Stellen des Skeletts sowie im Zuge von Alterung, Verletzungen und Erkrankungen charakterisiert. Diese Ansätze wurden mit Mausmodellen und funktionellen Experimenten kombiniert. „Dies führte zu einer unserer überraschendsten Entdeckungen: Lymphgefäße tragen aktiv zur Skelettreparatur bei“, berichtet Kusumbe. Nach einer Knochenverletzung aktivierte Knochenlymphgefäß-Endothelzellen lösten ein Reparaturprogramm aus und formten die Knochenmarkumgebung, in der sich auch disseminierte Tumorzellen befinden, neu. Diese Reaktion bricht bei einigen Kiefererkrankungen zusammen. Die Verstärkung des das Wachstum der Lymphgefäße antreibenden Signals stellte die Reaktion jedoch wieder her und trug in Versuchsmodellen zu gesteigerter Knochenregeneration bei. Das Team des Projekts METANICHE stellte zudem die Annahme in Frage, dass das Skelett und seine Kreislaufsysteme überall auf die gleiche Weise altern. Das Knochenmark des Schädels erwies sich als besonders anfällig gegenüber altersbedingten Abbau, während das Wirbelmark relativ gut erhalten blieb, was möglicherweise erklärt, warum disseminierte Tumorzellen häufiger in die Wirbel als in den Schädel metastasieren.
Gefäßsystem als vielversprechendes therapeutisches Ziel
Für Kusumbe ist das spannendste Ergebnis umfassender als jede einzelne Erkenntnis: Das Schicksal einer Zelle kann stark von ihrer Umgebung beeinflusst werden, wobei dieses Prinzip für eine ruhende disseminierte Tumorzelle ebenso wie für eine Stammzelle oder eine heilende Wunde gilt. „Unsere Forschung hat Blut- und Lymphgefäße auf neue Weise als aktive Regulatoren der Gewebegesundheit, des Alterns, der Regeneration und von Erkrankungen einschließlich Knochenmetastasen definiert und nicht mehr nur als passive Leitbahnen“, erklärt Kusumbe. Mit der Identifizierung von Signalen, die disseminierte Tumorzellen möglicherweise in einem ruhenden Zustand halten und die Skelettreparatur vorantreiben, eröffnet die Arbeit von METANICHE einen Weg zu Therapien, die auf Blut- und Lymphgefäße abzielen und somit potenziell das Wiederauftreten von Metastasen verringern und die Regeneration im alternden Knochen verbessern könnten.
