Wpływ starzejących się naczyń krwionośnych na aktywację uśpionych komórek przerzutów nowotworowych
Komórki nowotworowe rozprzestrzeniające się po organizmie z różnych miejsc w ciele pacjenta, w szczególności z piersi i stercza, przemieszczają się w układzie krążenia i często osadzają się w kościach, które są jednym z kluczowych miejsc występowania przerzutów. Niektóre z tych komórek nowotworowych mogą pozostawać w stanie uśpienia przez lata, ukrywając się przed układem odpornościowym organizmu i skutecznie opierając się działaniu chemioterapii. Zespół finansowanego ze środków Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych projektu METANICHE(odnośnik otworzy się w nowym oknie) postawił sobie za cel zbadanie mechanizmu, dzięki któremu komórki nowotworowe mogą pozostawać przez wiele lat w stanie uśpienia w tkankach kostnych, a następnie ulec ponownej aktywacji. Robocza hipoteza badaczy zakładała, że różne naczynia krwionośne tworzą różne środowiska dla komórek nowotworowych, a proces ich starzenia się wpływa na jego parametry, co może prowadzić do aktywacji nowotworu.
Naczynia krwionośne jako aktywna sieć komunikacyjna
Tkanka kostna obejmuje(odnośnik otworzy się w nowym oknie) zróżnicowane naczynia krwionośne, które charakteryzują różne cechy i zastosowania. Komórki śródbłonka wyściełające naczynia krwionośne wysyłają sygnały molekularne – angiokryny – do otaczających komórek, w tym komórek nowotworowych. Sygnały te warunkują wzrost i przeżycie komórek, kontrolują też stan uśpienia, powodują migrację bądź rekrutację komórek do naprawy tkanki. „Naczynia krwionośne stanowią nie tylko kanały, za pośrednictwem których do tkanek trafiają niezbędne składniki odżywcze. Składają się także na dynamiczną sieć komunikacyjną”, wyjaśnia Anjali Kusumbe, główna badaczka i pracownica naukowa Uniwersytetu w Coimbrze(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Wraz ze starzeniem się kości liczba niektórych naczyń krwionośnych spada. Wśród nich znajdują się także naczynia typu H. Zespół projektu METANICHE wykazał, że starzeniu kości towarzyszą również zmiany w zakresie sygnalizacji i funkcjonowania sieci naczyń krwionośnych. Proces wpływa na stan komórek śródbłonka oraz ich sygnalizację. Co więcej, mechanizm ten nie jest ograniczony wyłącznie do kości. Starzejące się naczynia krwionośne występujące w trzustce traciły komórki wspierające struktury wytwarzające insulinę. Przywrócenie pojedynczego sygnału pozwoliło na wznowienie tej funkcji, co wskazuje sygnalizację naczyniową jako istotny mechanizm, który może być wykorzystany w celu leczenia schorzeń wynikających z zaburzeń otoczenia komórki wynikających ze starzenia, w tym zmian nowotworowych.
Nowatorskie podejścia wskazują wyjątkową rolę limfy
Zespól wykorzystał obrazowanie 3D, techniki klarowania tkanek oraz mikroskopię świetlną w celu wizualizacji nienaruszonych tkanek szkieletowych w wysokiej rozdzielczości. Genomika pojedynczych komórek i genomika przestrzenna pozwoliły badaczom scharakteryzować gromady komórek śródbłonka oraz zmiany zachodzące w różnych obszarach szkieletu w miarę starzenia się, a także występowania kolejnych urazów i chorób. Techniki badawcze zostały wykorzystane do analizy modeli mysich i wyników doświadczeń funkcjonalnych. „Wszystkie te prace doprowadziły do jednego z najbardziej nieoczekiwanych odkryć – okazało się, że naczynia limfatyczne aktywnie uczestniczą w procesie naprawy tkanek szkieletu”, zauważa Kusumbe. Komórki śródbłonka limfatycznego kości, które są aktywowane w odpowiedzi na uraz tkanki kostnej, uruchamiają program naprawczy, który zmienia środowisko szpiku kostnego - co istotne, to właśnie tam znajdują się komórki nowotworowe. Tego rodzaju reakcja nie występuje w przypadku niektórych chorób szczęki. Wzmocnienie sygnału stymulującego rozwój naczyń limfatycznych przywraca tę odpowiedź i sprzyja regeneracji kości w modelach doświadczalnych. Zespół projektu METANICHE obalił jednocześnie hipotezę zakładającą, że tkanki szkieletowe i ich unaczynienie starzeją się w ten sam sposób w całym organizmie. Szpik kostny czaszki okazał się szczególnie podatny na zaburzenia związane ze starzeniem, z kolei szpik kręgowy charakteryzował się stosunkowo dobrym stanem zachowania. Odkrycie to może wyjaśniać wyższą częstotliwość występowania przerzutów w kręgach.
Naczynia krwionośne jako cel dla leków
Zdaniem Kusumbe najważniejszym rezultatem badania jest ogół wniosków płynących z dokonanych odkryć - na los komórki istotnie wpływa jej otoczenie, a zasada ta odnosi się w równym stopniu do uśpionych komórek nowotworowych, jak i do komórek macierzystych czy gojącej się rany. „Nasze badania zwracają uwagę na znaczenie naczyń krwionośnych i limfatycznych w mechanizmach regulujących zdrowie tkanek, ich starzenie się, a także regenerację i stany chorobowe, w tym przerzuty nowotworów do kości. Oznacza to, że nie są wyłącznie biernymi kanałami”, wyjaśnia Kusumbe. Dzięki wskazaniu sygnałów, które utrzymują rozsiane komórki nowotworowe w stanie uśpienia i stymulują naprawę tkanek szkieletowych, odkrycia dokonane przez badaczy projektu METANICHE torują drogę do opracowania leków ukierunkowanych na naczynia krwionośne i limfatyczne, które mogą zmniejszyć ryzyko nawrotów nowotworu i usprawnić regenerację starzejących się kości.
