Il ruolo dell’invecchiamento dei vasi sanguigni nel risveglio delle cellule tumorali metastatiche dormienti
Le cellule tumorali originarie di altre aree del corpo, in particolare della mammella e della prostata, viaggiano nel sistema circolatorio e spesso si insediano nelle ossa, una delle sedi più importanti di metastasi. Alcune di queste cellule tumorali disseminate (DTC, disseminated tumour cellule) possono rimanere in stato dormiente per anni, nascondendosi all’organismo e resistendo alla chemioterapia convenzionale. Il progetto METANICHE(si apre in una nuova finestra), finanziato dal CER, si è proposto di comprendere i motivi per cui l’ambiente osseo consente alle DTC di rimanere dormienti e, talvolta, di riattivarsi. Il team ha ipotizzato che vasi sanguigni diversi creino contesti diversi per le DTC e che l’invecchiamento modifichi tale ambiente, facendo possibilmente pendere l’ago della bilancia verso l’attivazione.
I vasi sanguigni, una rete di comunicazione attiva
Le ossa https://bit.ly/4gZ8FRde(si apre in una nuova finestra) osso (contengono) diversi tipi di vasi sanguigni, dotati di caratteristiche e funzioni diverse. Le cellule endoteliali che rivestono i vasi inviano segnali molecolari, gli angiocrini, alle cellule circostanti, comprese le DTC, e tali segnali possono influenzare la crescita, la sopravvivenza, lo stato di dormienza, la migrazione o la partecipazione delle cellule alla riparazione dei tessuti. «I vasi sanguigni non sono solo vie che trasportano sostanze nutritive, ma anche una rete di comunicazione dinamica», afferma Anjali Kusumbe, la ricercatrice principale del progetto, attiva presso l’Università di Coimbra(si apre in una nuova finestra). Con l’invecchiamento dell’osso, alcuni dei suoi vasi sanguigni, come quelli di tipo H, diminuiscono di numero e, secondo quanto dimostrato dal progetto METANICHE, anche i segnali e la funzione della rete vascolare subiscono cambiamenti. Le diverse popolazioni endoteliali hanno subito alterazioni, così come i loro segnali, e questi principi non si limitavano alle ossa: i vasi pancreatici invecchiati hanno perso le cellule che supportano quelle produttrici di insulina e il ripristino di un singolo segnale vascolare ha riattivato questa funzione, indicando la segnalazione vascolare come bersaglio terapeutico ovunque l’invecchiamento alteri il microambiente cellulare, compreso quello delle DTC.
Approcci pionieristici svelano un ruolo inaspettato del sistema linfatico
Il progetto ha impiegato l’imaging 3D, la chiarificazione dei tessuti e la microscopia a foglio di luce per visualizzare i tessuti scheletrici intatti ad alta risoluzione. La genomica a singola cellula e spaziale ha caratterizzato le popolazioni endoteliali e i loro cambiamenti nelle diverse sedi scheletriche, con l’avanzare dell’età e in seguito a lesioni e malattie, approcci che sono stati combinati con modelli murini ed esperimenti funzionali. «Ciò ha portato a una delle nostre scoperte più inaspettate, ovvero quella secondo cui i vasi linfatici contribuiscono attivamente alla riparazione scheletrica», osserva Kusumbe. Le cellule endoteliali linfatiche ossee, attivate in seguito a una lesione ossea, hanno avviato un programma di riparazione, rimodellando l’ambiente midollare in cui sono presenti anche le DTC. Questa risposta viene compromessa in alcune patologie della mandibola; ciononostante, potenziando il segnale che guida la crescita dei vasi linfatici, è stato possibile ripristinarla e migliorare la rigenerazione ossea nei modelli sperimentali. Il progetto METANICHE ha inoltre messo in discussione l’ipotesi in base alla quale lo scheletro e i suoi sistemi circolatori invecchierebbero allo stesso modo ovunque. Il midollo osseo cranico si è dimostrato particolarmente vulnerabile al declino legato all’età, mentre quello vertebrale è rimasto relativamente ben conservato, il che potrebbe spiegare perché le DTC metastatizzano nelle vertebre più spesso che nel cranio.
Il sistema vascolare come potente bersaglio terapeutico
Per Kusumbe, il risultato più entusiasmante va oltre qualsiasi singola scoperta: il destino di una cellula può essere fortemente influenzato dall’ambiente in cui vive, un principio che vale tanto per una DTC dormiente quanto per una cellula staminale o una ferita in via di guarigione. «La nostra ricerca ha ridefinito i vasi sanguigni e quelli linfatici come regolatori attivi della salute dei tessuti, dell’invecchiamento, della rigenerazione e delle malattie, comprese le metastasi ossee, piuttosto che come semplici conduttori passivi», spiega Kusumbe, concludendo. Identificando i segnali che potrebbero mantenere le DTC in stato dormiente e stimolare la riparazione scheletrica, METANICHE apre la strada allo sviluppo di terapie mirate ai vasi sanguigni e a quelli linfatici, con il potenziale di ridurre la recidiva metastatica e migliorare la rigenerazione delle ossa in fase di invecchiamento.
