El papel del envejecimiento de los vasos sanguíneos en la activación de las células cancerosas metastásicas latentes
Las células cancerosas originadas en otras zonas del cuerpo —en especial en la mama y la próstata— viajan por el sistema circulatorio y, a menudo, se asientan en los huesos, uno de los lugares más importantes de metástasis. Algunas de estas células tumorales diseminadas (CTD) pueden permanecer latentes durante años, ocultándose del organismo y resistiéndose a la quimioterapia convencional. El equipo del proyecto METANICHE(se abrirá en una nueva ventana), financiado por el CEI, se propuso comprender por qué el entorno óseo permite que las CDT permanezcan latentes y, en ocasiones, vuelvan a activarse. El equipo planteó la hipótesis de que los diferentes vasos sanguíneos crean entornos distintos para las CTD y que el envejecimiento modifica ese entorno, lo que inclinaría la balanza hacia la activación.
Los vasos sanguíneos constituyen una red de comunicación activa
El hueso contiene(se abrirá en una nueva ventana) diferentes tipos de vasos sanguíneos con características y funciones distintas. Las células endoteliales que recubren los vasos envían señales moleculares —angiocrinas— a las células circundantes, incluidas las CTD. Estas señales pueden influir en que las células crezcan, sobrevivan, permanezcan inactivas, migren o participen en la reparación de los tejidos. «Los vasos sanguíneos no son solo vías que transportan nutrientes, sino que también constituyen una red de comunicación dinámica», afirma la investigadora principal, Anjali Kusumbe, de la Universidad de Coimbra(se abrirá en una nueva ventana). A medida que el hueso envejece, algunos de sus vasos sanguíneos, como los de tipo H, disminuyen. En el proyecto METANICHE se demostró que las señales y la función de la red vascular también cambian. Las diferentes poblaciones endoteliales cambiaron, al igual que sus señales, y estos principios no se limitaban al hueso. Los vasos pancreáticos envejecidos perdieron células que dan soporte a las células productoras de insulina; la restauración de una única señal vascular reactivó esta función, lo que apunta a la señalización vascular como diana terapéutica siempre que el envejecimiento altere el entorno celular, incluido el de las CTD.
Métodos pioneros revelan un papel inesperado de la linfa
En el proyecto se utilizaron imágenes en 3D, clarificación de tejidos y microscopía de lámina de luz para visualizar tejidos esqueléticos intactos en alta resolución. La genómica espacial y de célula única permitió caracterizar las poblaciones endoteliales y sus cambios en diferentes localizaciones del esqueleto, así como en relación con el envejecimiento, las lesiones y las enfermedades. Estos métodos se combinaron con modelos murinos y experimentos funcionales. «Esto nos llevó a uno de nuestros descubrimientos más inesperados: los vasos linfáticos contribuyen activamente a la reparación ósea», señala Kusumbe. Las células endoteliales linfáticas óseas, activadas tras una lesión ósea, pusieron en marcha un programa de reparación, remodelando el entorno de la médula ósea, en el que también se encuentran las CTD. Esta respuesta se ve alterada en algunas enfermedades mandibulares. Sin embargo, potenciar la señal que impulsa el crecimiento de los vasos linfáticos restableció la respuesta y mejoró la regeneración ósea en modelos experimentales. En el proyecto METANICHE también se cuestionó la suposición de que el esqueleto y sus sistemas circulatorios envejecen de la misma manera en todas partes. La médula ósea del cráneo resultó especialmente vulnerable al deterioro relacionado con la edad, mientras que la médula vertebral se mantuvo relativamente bien conservada, lo que podría explicar por qué las CTD metastatizan a las vértebras con mayor frecuencia que al cráneo.
El sistema vascular como una diana terapéutica potente
Para Kusumbe, el resultado más emocionante va más allá de cualquier hallazgo concreto: el destino de una célula puede verse fuertemente influenciado por el entorno en el que se encuentra, un principio que se aplica tanto a una CTD latente como a una célula madre o a una herida en proceso de cicatrización. «Nuestra investigación ha redefinido los vasos sanguíneos y linfáticos como reguladores activos de la salud de los tejidos, el envejecimiento, la regeneración y la enfermedad —incluida la metástasis ósea— en lugar de simples conductos pasivos», explica Kusumbe. Al identificar las señales que pueden mantener las CTD en estado latente e impulsar la reparación esquelética, en METANICHE se abre una vía hacia terapias dirigidas a los vasos sanguíneos y linfáticos, lo que podría reducir la recurrencia metastásica y mejorar la regeneración en el hueso envejecido.
