Udoskonalona metodyka statystyczna dla badań klinicznych na małych populacjach Ponad 30 milionów mieszkańców Europy cierpi na choroby rzadkie, które dotykają mniej niż pięć na 10 000 osób. Celem projektu IDeAl było pokonanie ograniczeń konwencjonalnych metod statystycznych stosowanych do oceny nowych terapii testowanych podczas badań klinicznych. Zdrowie © bearsky23, Shutterstock W latach 2000–2010 w samej Europie zatwierdzono ponad 60 leków sierocych, z których większość opierała się na badaniach przeprowadzonych na próbie liczącej mniej niż 50 osób. Ograniczenia o charakterze etycznym oraz zróżnicowanie wiekowe w pediatrycznych badaniach klinicznych również zmniejszają liczebność próby. Sytuacja wygląda podobnie w badaniach z dziedziny medycyny personalizowanej, w których kładzie się nacisk na dostosowanie metod leczenia do potrzeb poszczególnych pacjentów, co skutkuje znacznym ograniczeniem liczby uczestników. Metodyka statystyczna stanowi powszechnie stosowane narzędzie weryfikacji wyników prób klinicznych, a co za tym idzie – dowodzenia efektywności i bezpieczeństwa nowych terapii. Jednak większość metod statystycznych przeznaczona jest do badań na dużych grupach, gdzie założenia dotyczące skuteczności potwierdzane są zwykle w drodze zwiększania liczebności próby. Tej strategii nie można niestety wykorzystać do badań klinicznych na małych populacjach, w których rzadki charakter choroby lub fakt, że niewielka liczba chorych zamieszkuje różne rejonu globu, ogranicza liczbę kandydatów rekrutowanych do badań. Z drugiej strony wydłużony okres rekrutacji może doprowadzić do spadku motywacji zarówno wśród pacjentów, jak i lekarzy. W konsekwencji stosowanie konwencjonalnych metod statystycznych w takich sytuacjach często skutkuje pominięciem zaistniałych rezultatów leczenia, ponieważ uwzględniają one jedynie skutki obserwowane u dużej liczby osób. W ostatnim czasie rozgorzała dyskusja podająca w wątpliwość przydatność standardowych procedur badań klinicznych w odniesieniu do małych populacji. Konieczne jest więc jak najszybsze dostosowanie innowacyjnych metod do potrzeb badań prowadzonych na małej próbie. Podejmując to wyzwanie, naukowcy biorący udział w finansowanym przez UE projekcie IDeAl postanowili udoskonalić istniejącą metodykę statystyczną, tak aby spełniała ona wymogi badań klinicznych na małych populacjach, takich jak te, w obrębie których testuje się nowe metody leczenia chorób rzadkich. Usuwanie niedoskonałości istniejących metod Zgodnie z wytycznymi Europejskiej Agencji Leków próby kliniczne powinny być planowane w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka i przeprowadzane tylko, jeśli poszukiwanych informacji nie można zgromadzić na podstawie podobnych badań przeprowadzonych na dużych grupach. „Jeśli zależność między dawką leku i reakcją organizmu została już poznana dzięki badaniom na większej populacji, na przykład na grupie osób dorosłych, ekstrapolacja pozwoliłaby naukowcom prowadzącym badania kliniczne o mniejszej próbie uzyskać niezbędne dane dla populacji pediatrycznej” – wyjaśnia koordynator projektu, prof. Hilgers. Stosowanie konwencjonalnych metod statystycznych w badaniach na małych populacjach prowadzi do obniżenia poziomu ufności Co więcej, tradycyjna metodyka nie jest w stanie odpowiednio rozwiązać problemu niejednorodności wyników leczenia pacjentów ani ograniczonej powtarzalności prób klinicznych. Aby obejść te przeszkody, zespół projektu IDeAl opracował metody statystyczne umożliwiające dopasowanie poziomu istotności i wspierające podejmowanie decyzji dotyczących metod potwierdzających w badaniach na małych populacjach. Ponadto opracowano metodykę wyboru najbardziej adekwatnego rodzaju randomizacji, która jest kluczowym zabiegiem metodologicznym stosowanym w próbach klinicznych, aby uniknąć tendencyjności. Do osiągnięć projektu można również zaliczyć modele wspierające analizę wyników badania, a także metody uwzględniające indywidualne reakcje i metody identyfikacji biomarkerów i wskaźników prognostycznych w badaniach o małej próbie. Korzyści kliniczne Niewielka liczba pacjentów, którzy mogą wziąć udział w badaniach nad chorobami rzadkimi, oznacza konieczność opracowania alternatywnych metod pozwalających gromadzić od uczestników tych badań większą ilość informacji lub dokonywać wielokrotnych pomiarów. „Dzięki temu moglibyśmy zwiększyć wydajność badań klinicznych na małych populacjach do takiego stopnia, który pozwoliłoby na zatwierdzanie terapii chorób rzadkich” – kontynuuje prof. Hilgers. Nie ma wątpliwości, że postępy metodologiczne zapewnią wsparcie w zakresie planowania i analizy wyników prób klinicznych, podnosząc poziom efektywności kosztowej i wiarygodności tego rodzaju badań. „Co ważne, narzędzia, pakiety oprogramowania i 33 zalecenia opracowane dzięki inicjatywie IDeAl wesprą badania kliniczne nad chorobami rzadkimi, torując drogę postępom w medycynie i farmaceutyce” – przewiduje prof. Hilgers. Trudno się więc dziwić, że projekt przykuł uwagę nie tylko grup reprezentujących interesy pacjentów i konsorcjów ds. chorób rzadkich z całego świata, lecz także agencji regulacyjnych, w których ponad 1000 nowych metod leczenia oczekuje obecnie na zatwierdzenie. Słowa kluczowe Metodyka statystyczna, badanie kliniczne, choroba rzadka, lek sierocy, IDeAl, poziom wiarygodności dowodów, randomizacja, ekstrapolacja, adaptacyjny plan badania, farmakogenetyka, optymalny plan badania, symulacja, marker genetyczny, teoria decyzji, biomarker
