Genetycznie zmodyfikowane adenowirusy leczą ukąszenia węży
Zatrucie jadem węży zabija nawet 138 000 osób rocznie, głównie na obszarach wiejskich w Azji, Ameryce Łacińskiej i Afryce Subsaharyjskiej. Obecne leki przeciwjadowe są oparte na surowicy pozyskiwanej ze zwierząt takich jak konie lub owce po infuzji jadu. Wymagają one jednak podawania kilku dawek, niosą ze sobą wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i często są nieskuteczne w walce z szeroką gamą toksyn na obszarach, w których powszechne są ukąszenia węży.
Znalezienie klinicznie istotnych toksyn jadu
Aby przezwyciężyć te ograniczenia, finansowany przez UE projekt ADDovenom(odnośnik otworzy się w nowym oknie) miał na celu wprowadzenie terapii ukąszeń węży w XXI wiek przy użyciu biologii syntetycznej. Zamiast immunizować zwierzęta jadem przy użyciu przestarzałych metod, naukowcy wykorzystali analizy transkryptomiczne i proteomiczne do zidentyfikowania najbardziej istotnych klinicznie toksyn. Koordynatorka projektu Christiane Berger-Schaffitzel wyjaśnia: „Jady mogą zawierać ponad 100 białek o różnych rozmiarach i działaniu, co sprawia, że uniwersalne podejście nie sprawdza się w praktyce. W związku z tym zespół ADDovenom postanowił celować w najbardziej istotne klinicznie toksyny w różnych regionach z większą specyficznością”. Transkryptomika pozwoliła badaczom zidentyfikować, które toksyny jadu ulegają największej ekspresji. Jady żmij są substancjami bogatymi w metaloproteinazy i fosfolipazy. Lista celów została dopracowana w oparciu o dane proteomiczne z jadu dziewięciu medycznie ważnych węży z Afryki Subsaharyjskiej(odnośnik otworzy się w nowym oknie).
Syntetyczne preperaty antyjadowe z wieloma miejscami wiązania
Zespół ADDovenom pracował nad nowatorskim podejściem opartym na rusztowaniu, a nie na przeciwciałach monoklonalnych. Konsorcjum wykorzystało kluczowe toksyny odpowiedzialne za objawy kliniczne do wytworzenia syntetycznych białek neutralizujących zwanych ADDobodies(odnośnik otworzy się w nowym oknie) wybranych przy użyciu metody noszącej nazwę ribosome display(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Białka ADDobodies były następnie prezentowane na cząsteczkach podobnych do adenowirusów zwanych ADDomers z wieloma miejscami wiązania. Ta innowacyjna technologia, wykorzystywana wcześniej do opracowywania szczepionek, została przekształcona w konfigurowalny środek wiążący toksyny jadu, przy czym każdy ADDomer może pomieścić do 60 miejsc wiążących lub ADDobodies. Nanocząsteczki te wykazują lepszy potencjał neutralizacji toksyn w porównaniu z cząsteczką przeciwciała, zawierającą tylko dwa miejsca wiązania. Ponadto znacznie zwiększają siłę wiązania toksyn, co zapobiega ich uwalnianiu z cząsteczki. To z kolei ułatwia detoksykację organizmu. „Co ważne, ADDomery są termostabilne, dzięki czemu mogą być przechowywane w temperaturze pokojowej, co ma kluczowe znaczenie dla ich stosowania w odległych lub ograniczonych zasobach”, podkreśla Berger-Schaffitzel.
Zalety nanocząsteczek ADDovenom
W przeciwieństwie do tradycyjnych leków przeciwjadowych preparaty ADDovenom są w pełni syntetyczne, oparte na białkach i kompatybilne ze skalowalnymi systemami produkcyjnymi. Dzięki temu są bezpieczniejsze, bardziej spójne i potencjalnie tańsze. Co ważne, nie są pozyskiwane od zwierząt i zostały zaprojektowane pod kątem neutralizowania różnych rodzajów jadu wielu gatunków węży, co czyni je szczególnie przydatnymi w regionach, w których zagrożenie stanowi wiele różnych węży. W projekcie z powodzeniem opracowano również metody produkcji i oczyszczania rekombinowanych toksyn jadu w laboratorium(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Pozwala to wyeliminować konieczność pobierania jadu od żywych węży i tym samym przezwyciężyć jedno z głównych wąskich gardeł w badaniach nad jadem.
Terapie przyszłości
Chociaż w projekcie nie osiągnięto jeszcze etapu wdrożenia klinicznego, prace przygotowawcze do komercjalizacji już trwają. Zatwierdzono protokoły produkcji na dużą skalę, a konsorcjum nawiązało współpracę ze specjalistami ds. innowacji i globalnymi ekspertami ds. zdrowia. Stałe wsparcie finansowe jest kluczowe zarówno dla rozwoju przedklinicznego, jak i badania nowych zastosowań. „Projekt ADDovenom dowodzi, że przy użyciu biologii syntetycznej możliwe jest opracowanie antytoksyn, które są skalowalne i lepiej nadają się do stosowania w wiejskich, tropikalnych regionach w celu rozwiązania globalnego kryzysu związanego z antytoksynami”, dodaje na koniec Berger-Schaffitzel.
