Przewidywanie toksyczności immunologicznej w dziedzinie terapii nowej generacji
Immunoterapie rewolucjonizują sposób leczenia nowotworów i chorób zapalnych, ale wciąż trudno jest przewidywać ich bezpieczeństwo. Poważne efekty toksyczne związane z układem odpornościowym często pojawiają się dopiero w badaniach klinicznych lub po zatwierdzeniu leku na rynku, co jasno pokazuje ograniczenia istniejących modeli przedklinicznych. Uwzględnienie złożoności ludzkiego układu odpornościowego pozostaje głównym wyzwaniem dla naukowców i autorów przepisów.
Nowe podejście do oceny bezpieczeństwa immunologicznego
Finansowany przez UE projekt imSAVAR powstał z myślą o wypełnieniu tej luki poprzez opracowanie nowych ram przewidywania bezpieczeństwa terapii immunomodulujących. „Doszliśmy do wniosku, że tradycyjne modele nie odzwierciedlają odpowiednio ludzkiej biologii immunologicznej, szczególnie w stanach chorobowych”, wyjaśnia koordynatorka projektu Ulrike Köhl. „Naszym celem było opracowanie bardziej mechanistycznego i istotnego dla człowieka podejścia do oceny bezpieczeństwa”. Kluczową innowacją była adaptacja koncepcji ścieżek działań niepożądanych(odnośnik otworzy się w nowym oknie) do zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym i ich przedstawienie na interaktywnej mapie chorób(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Ścieżki te pozwalają uzyskać mechanistyczne mapy poprzez uporządkowaną organizację wiedzy biologicznej, łącząc interakcje molekularne z toksycznością kliniczną. Umożliwia to badaczom dokładniejsze zrozumienie, w jaki sposób terapie mogą wywoływać szkodliwe reakcje immunologiczne, i wykorzystanie tych możliwych do testowania ścieżek do rozwoju testów opartych na modelach. Te ramy zastosowano do klinicznie odpowiednich schorzeń, w tym zespołu uwalniania cytokin związanego z terapiami aktywującymi limfocyty T i przecieku naczyniowego za pośrednictwem IL-2. Podejście to pomogło wyłonić nowych kandydatów na biomarkery istotne dla CRS związanego z leczenia przeciwko BCMA CAR T(odnośnik otworzy się w nowym oknie).
Nowe modele
Aby uchwycić złożoność immunologiczną, zespół imSAVAR udoskonalił istniejące systemy eksperymentalne i opracował nowe modele. Należą do nich zaawansowane testy in vitro, systemy współhodowli i technologie „narząd na chipie”(odnośnik otworzy się w nowym oknie), które odtwarzają specyficzne dla tkanek odpowiedzi immunologiczne o większym znaczeniu fizjologicznym. Dzięki wykorzystaniu próbek pochodzących zarówno od zdrowych osób, jak i pacjentów modele te wykraczają poza uproszczone systemy i lepiej odzwierciedlają rzeczywiste warunki związane z chorobami. Co więcej, w projekcie powstały iteracyjne procedury, pozwalające przechodzić od modeli na wczesnym etapie do bardziej złożonych systemów, które obejmują próbki specyficzne dla choroby. Takie podejście umożliwia ciągłe udoskonalanie i walidację, dzięki czemu modele pozostają dostosowane do realiów klinicznych.
Odkrywanie biomarkerów
Oprócz innowacji w zakresie modeli celem projektu było wyłonienie nowych biomarkerów związanych z toksycznością immunologiczną. Jednym z godnych uwagi wyników było zidentyfikowanie krążących biomarkerów, takich jak rozpuszczalny IL-2 i rozpuszczalny VCAM-1(odnośnik otworzy się w nowym oknie), związanych z aktywacją immunologiczną i odpowiedzią naczyniową w badaniu pacjentów z CAR-T. Poza poszczególnymi markerami w ramach projektu opracowano szerszą mechanistyczną strategię dotyczącą biomarkerów(odnośnik otworzy się w nowym oknie), łączącą aktywację komórkową, odpowiedzi śródbłonka i mediatory zapalne z określonymi ścieżkami niekorzystnych wyników.
Poprawa bezpieczeństwa immunoterapii
Projekt imSAVAR przyczynił się do zbudowania szerszego ekosystemu bezpieczeństwa immunologicznego. Opracowane koncepcje mechanistyczne i ramy są rozwijane przez partnerów imSAVAR w powiązanych projektach. Dzięki temu narzędzia i metodologie będą nadal ewoluować po zakończeniu projektu imSAVAR. „Długofalowym celem jest stworzenie wspólnej podstawy do oceny bezpieczeństwa immunologicznego”, mówi kierowniczka projektu Ilka Henze. „Poprzez ujednolicenie modeli, danych i standardów możemy poprawić bezpieczeństwo immunoterapii”. W przyszłości koncepcje i narzędzia opracowane w ramach imSAVAR mają stanowić podstawę przyszłych strategii badawczych i regulacyjnych. Dzięki poprawie wczesnego wykrywania toksyczności związanej z układem odpornościowym projekt toruje drogę do bezpieczniejszych immunoterapii, ostatecznie przynosząc korzyści pacjentom cierpiących na różnego rodzaju choroby.