Badanie niestabilności genomowej w nowotworach

Naukowcy zbadali rolę niestabilności genomu w ewolucji nowotworów, co może pomóc w opracowaniu nowych leków.

Lekooporność w terapii przeciwnowotworowej jest powszechnym problemem. Jednym z ostatnich odkryć łączących lekooporność, nawrót choroby i zgony w niedrobnokomórkowym raku płuc jest zmienność liczby kopii regionów genomowych — w komórkach tego samego guza lub w różnych regionach guza u pacjenta. „W obrębie guza występują zmiany liczby kopii, które obserwuje się w poszczególnych komórkach” — wyjaśnia Eva Grönroos, starsza badaczka laboratoryjna w Instytucie Francisa Cricka(odnośnik otworzy się w nowym oknie). „W rezultacie nie wszystkie komórki w obrębie guza mają identyczną liczbę kopii chromosomów, ale mają inny skład genetyczny” — dodaje. W ramach projektu PROTEUS, finansowanego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (ERBN) i kierowanego przez profesora Charlesa Swantona(odnośnik otworzy się w nowym oknie), naukowcy starali się zgłębić to odkrycie, opracowując modele raka płuc, które mogłyby pomóc odkryć wzorce ewolucyjne stojące za tą niestabilnością genomu. „Jednym ze spostrzeżeń uzyskanych w tym projekcie było to, że te zmiany nie są całkowicie przypadkowe(odnośnik otworzy się w nowym oknie)” — zauważa Grönroos. „Te same zyski i straty często obserwuje się w obrębie określonego typu nowotworu, co wskazuje na specyficzną dla nowotworu presję selekcyjną kształtującą jego genom”.

Zrozumienie złożonej roli układu odpornościowego w walce z rakiem

W ramach projektu naukowcy wykorzystali metodę znaną jako „kodowanie kreskowe guza” w celu zbadania wpływu potencjalnych supresorów guza na jego wzrost. Korzystając z modeli mysich i technologii edycji genów CRISPR/Cas9 do inaktywacji określonych genów, zespół wykazał, że inaktywacja niektórych z tych podejrzanych genów supresorowych skutkowała bardzo dużymi guzami(odnośnik otworzy się w nowym oknie) — natomiast inne były zaangażowane w zapoczątkowanie guza. „W trakcie tego projektu zarówno my, jak i inne osoby, doceniliśmy złożoną rolę, którą odgrywa układ odpornościowy(odnośnik otworzy się w nowym oknie) w odniesieniu do zapoczątkowania nowotworu i jego progresji” — podkreśla Swanton.

Powiązania zanieczyszczenia powietrza i raka płuc

Na przykład od dawna wiadomo, że zanieczyszczenie powietrza wiąże się ze zwiększoną częstością występowania raka płuc, ale projekt PROTEUS odkrył nowe powiązania między zanieczyszczeniami środowiska a rozwojem nowotworów. Korzystając z danych epidemiologicznych, modeli mysich i eksperymentów in vitro, zespół wykazał, że zanieczyszczenie powietrza sprzyja nowotworom płuc(odnośnik otworzy się w nowym oknie) niezależnie od mutacji genetycznych. Wyniki badań wykazały, że narażenie na zanieczyszczenia aktywuje układ odpornościowy, który uwalnia prozapalne związki sygnalizacyjne. Następnie oddziałują one na już istniejące, zmutowane komórki w płucach, promując proces nowotworzenia, czyli przekształcania zdrowych komórek w nowotwory. Odkrycia projektu PROTEUS sugerują, że „inicjatorem”(odnośnik otworzy się w nowym oknie) guza jest już istniejącą wstępnie zmutowana komórka będąca nosicielem mutacji nowotworowej, którą mogła nabyć wraz z wiekiem. Na podstawie przeprowadzonych badań można stwierdzić, że „promotorem“ nowotworów może być zanieczyszczenie powietrza, które wywołuje reakcję zapalną, a ta z kolei przyspiesza powstawanie guzów. „Uważamy, że nasze prace nad zanieczyszczeniem powietrza i nowotworami płuc mają najszersze implikacje ze wszystkich naszych odkryć w ramach tego projektu” — mówi Grönroos.

Wsparcie w zakresie terapeutyków przeciwnowotworowych

Badacze mają nadzieję, że dzięki pracom nad zanieczyszczeniem powietrza, zapaleniem i czynnikami sprzyjającymi nowotworom uda się znaleźć nowe sposoby zapobiegania inicjacji nowotworów poprzez stosowanie środków przeciwzapalnych w populacjach wysokiego ryzyka, co otworzy nową dziedzinę molekularnej profilaktyki raka. Badania będą kontynuowane w ramach nowego grantu ERBN. „Dane uzyskane przez nas i inne zespoły pokazują, że nasz organizm jest pełen zmutowanych komórek, które nigdy nie tworzą raka” — dodaje Grönroos. „W naszym obecnym grancie skupiamy się, na czynnikach, które mogą odpowiadać za promowanie przejścia od zmutowanej, łagodnej komórki do komórki rakowej”.